Modélisation de la Dynamique des interactions Mécaniques cellule-matrice pour expliquer l'Anastomose dans un contexte d'angiogenèse – MoDyMecA

L'angiogenèse est le processus par lequel de nouveaux vaisseaux sanguins se forment à partir de vaisseaux préexistants. La germination vasculaire qui s'effectue simultanément en plusieurs points d'un ou plusieurs vaisseaux permet de faire croître un ensemble de néovaisseaux. Celles-ci viennent en contact deux à deux à leurs extrémités pour former un pont ou anse vasculaire permettant au sang de circuler, c'est le processus d'anastomose. Ce processus est fondamental puisqu'il permet au flux sanguin de s'établir progressivement à travers le réseau vasculaire de manière dynamique, c'est-à-dire en se redistribuant au fur et à mesure que de nouvelles connexions se créent. Cela contribue à rendre le réseau fonctionnel et efficace pour fournir l'oxygène (et les nutriments) aux cellules en détresse hypoxique lorsque le tissu est endommagé. Malgré son importance, le processus d'anastomose dans l'angiogenèse n'est pas encore entièrement expliqué en raison de sa complexité qui implique de comprendre comment les cellules perçoivent et répondent à leur environnement mécanique et comment elles le remodèlent dynamiquement. Cette réciprocité entre l'adaptation de la cellule à son environnement et le remodelage de l'environnement par les cellules est un défi numérique puisque toutes les structures à considérer, cellules et matrice, évoluent constamment dans le temps. Dans le cadre de ce projet, notre ambition est d'explorer cette interaction bidirectionnelle à travers un modèle computationnel permettant d'évaluer l'importance relative des différents mécanismes mécano-chimiques et paramètres environnementaux dans le décryptage de l'anastomose. Le modèle s'appuiera sur le vaste corpus de connaissances disponibles dans la littérature sur la capacité des cellules à s'adapter aux propriétés de leur environnement. Il sera ensuite calibré et validé quantitativement par une série d'expériences dédiées que nous réaliserons spécifiquement dans ce projet. Nous développerons un modèle computationnel hybride et multi-échelle pour étudier comment les cellules endothéliales – c'est-à-dire les cellules formant les vaisseaux sanguins – peuvent communiquer à distance via la matrice extracellulaire pour finalement se rencontrer et former le contact nécessaire au succès de l'anastomose. À cette fin, le modèle sera étroitement associé à des expériences in vitro. Le projet est organisé en trois tâches. La première vise à appliquer des méthodes bien maîtrisées de caractérisation cellulaire sur des biogels de polyacrylamide 2D recouverts de collagène. Cela apportera de nouvelles connaissances sur la cellule endothéliale qui seront utilisées pour calibrer le modèle. La morphodynamique de la cellule endothéliale et sa capacité à générer des forces seront spécifiquement quantifiées, ainsi que son potentiel de remodelage matriciel (activité protéolytique). La deuxième tâche vise à valider le modèle dans l'environnement matriciel 3D plus réaliste constitué d'un réseau de fibres de collagène. Ici, nous faisons l'hypothèse que les données collectées en 2D et caractérisant les propriétés biomécaniques des cellules restent majoritairement valables en 3D. La généralisation du modèle en 3D permettra de prédire le comportement de la cellule dans l'environnement 3D. De plus, des déformations matricielles imposées seront testées pour prédire numériquement les réactions cellule-matrice qui seront vérifiées par des expériences a posteriori. Enfin, dans la troisième tâche le modèle développé sera utilisé pour identifier les conditions optimales qui conduisent à une anastomose réussie, c'est-à-dire à une fréquence plus élevée de rencontres cellule-cellule. D'un point de vue sociétal, une meilleure compréhension des conditions mécano-chimiques conduisant à l'anastomose est fondamentale pour l'ingénierie tissulaire et l'optimisation de la reconstruction tissulaire. Le modèle que nous allons développer à travers ce projet sera l'outil parfait pour réaliser une telle optimisation.