Modélisation des assemblages macromoléculaires dans le environnement cellulaire : lier théorie et simulations avec expérience – CellModeling

Les développements récents dans le domaine de la prédiction de la structure des protéines, notamment ceux basés sur l'IA, ont montré que les modèles de protéines peuvent atteindre régulièrement de précision quasi expérimentale. Dans ce contexte, la modélisation des interactions protéiques dans la cellule vivante devient plus centrale que jamais. Actuellement, il n'existe que quelques exemples de simulations classiques à l'échelle de la cellule entière. Les méthodes d'amarrage moléculaire sont plus efficaces, en particulier celles qui reposent sur des algorithmes d'échantillonnage systématiques par transformée de Fourier rapide (FFT). Cependant, il leur manque un compte rendu fiable de la cinétique de l'association et la modélisation de la compétition entre plusieurs molécules est difficile dans ce cadre. En raison de ces limites actuelles dans les résolutions temporelles et spatiales, il y a eu un manque évident d'enquête sur la façon dont l'environnement encombré de la cellule affecte la fonction physiologique des interactions protéiques in vivo.

Fondé sur nos résultats préliminaires publiés dans PNAS l'année dernière, ce projet vise à combler cette lacune grâce à l'application d'un nouveau cadre de modélisation de la dynamique des interactions protéiques dans des environnements surpeuplés combiné à des tests expérimentaux détaillés. Notre objectif est de relier les deux approches de simulation et d'atteindre des échelles de temps de simulation sans précédent de millisecondes à secondes à une résolution de tous les atomes. Nous modéliserons la cinétique d'assemblage du protéasome bactérien dans un environnement surpeuplé en tant que système de test. Nous étudierons la formation du protéasome in vivo avec les techniques de spectrométrie de masse (MS) et de cryo-EM et la comparerons avec les résultats de simulation.

Les deux PI, Grudinin et Deeds, sont des leaders reconnus dans leurs domaines respectifs avec une expertise complémentaire dans l'étude des interactions protéiques dans la cellule. Ils collaborent activement depuis environ trois ans au développement de nouvelles approches pour simuler la dynamique des interactions protéiques dans des environnements surpeuplés. Cette proposition s'appuie sur cette collaboration déjà solide. Le projet proposé implique l'expertise complémentaire des PI : Grudinin dans le développement de méthodes de calcul rigoureuses et efficaces et Deeds dans l'application de la modélisation biophysique, des outils de calcul et des expériences pour répondre à des questions biologiques critiques.

Les objectifs à long terme de ce projet sont de mieux comprendre les principes fondamentaux des processus moléculaires dans les systèmes vivants, y compris la dynamique et la cinétique des interactions macromoléculaires, menant à la description structurelle de la cellule. Nous publierons les outils développés et communiquerons nos résultats de recherche dans des formats de vulgarisation scientifique. Les plus jeunes membres du consortium seront fortement encouragés à présenter régulièrement leurs travaux lors d'événements internationaux et à visiter les équipes des partenaires.