Régulation de la réponse aux cytokines de la microglie et de la clairance de l'amyloïde induite par le remodelage des héparanes sulfates par Sulf2 – SULFOGLIA

Les cellules de la microglie sont les cellules immunitaires résidentes du cerveau qui maintiennent l'homéostasie cérébrale en répondant aux cytokines et en éliminant les substances par phagocytose. L'activation microgliale et la clairance phagocytaire des agrégats ß amyloïdes (Aß) et de tau limitent la pathologie de la maladie d'Alzheimer. Il est urgent d'élucider les mécanismes qui favorisent ces actions et de développer de nouvelles approches pour contrôler la pathologie de la maladie d'Alzheimer. Nous avons récemment découvert que Sulf2, une sulfatase extracellulaire des héparanes sulfates (HS), supprime sélectivement la réponse microgliale à l'interleukine 4, une cytokine qui limite l'activation microgliale. En outre, nos résultats préliminaires ont montré que Sulf2 facilitait la clairance phagocytaire microgliale des dépôts d'Aß ex vivo. Les objectifs du projet proposé sont les suivants : i) clarifier le mécanisme moléculaire sous-jacent qui contrôle les effets de Sulf2 sur les fonctions microgliales et ii) étudier si le remodelage des HS par Sulf2 peut réduire la charge en Aß et les agrégats de tau dans des modèles de pathologie Alzheimer in vivo en facilitant une activité de phagocytose microgliale soutenue et contrôlée au fil du temps. La composition des HS et la structure des S-domaines des HS présents dans une lignée cellulaire microgliale et dans les cellules microgliales primaires de souris transfectées par Sulf2; dans le cerveau de souris transgéniques J20 hAPP-Tg et P301S tau-Tg exprimant spécifiquement Sulf2 dans la microglie; dans le cerveau de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, seront déterminées par des méthodes de pointe, notamment des approches par spectrométrie de masse et séquençage d'oligosaccharides par nanopore protéique. Une analyse du transcriptome par RNA-seq sera également réalisée pour ces cellules microgliales et les cerveaux des souris modèles de la maladie d'Alzheimer. Nous évaluerons la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer in vivo chez ces souris modèles Sulf2-transgéniques. L'expertise des partenaires en glycoscience, neurologie et biologie structurale sont des atouts majeurs pour la réalisation du projet proposé. Dans l'ensemble, notre objectif final est de développer une nouvelle stratégie pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, afin de contribuer à l'amélioration de la santé et du bien-vivre des patients, ainsi que du bien-être social et économique.