Isoaspartylation des ribosomes essentielle et universelle, catalysée par des enzymes anciennes – EURICA

Les modifications post-traductionnelles élargissent le répertoire chimique des polypeptides et donnent accès à de nouvelles fonctionnalités moléculaires. Certaines d’entre elles sont remarquablement conservées. Par exemple, la protéine ribosomique universelle uS11, impliquée chez les humains dans des ribosomopathies incurables, subit une isoaspartylation (i.e. conversion d’une asparagine ou d’un aspartate en un résidu isoaspartique ß-connecté) chez presque tous les êtres vivants. L’isoaspartylation spontanée, qui déforme la chaîne polypeptidique, est délétère pour la plupart des protéines et associée à des maladies humaines sévères. En revanche, chez uS11 cette modification est essentielle et strictement nécessaire à l’assemblage de la petite sous-unité ribosomique chez toutes les espèces, d’E. coli à l’homme.
Nous avons identifié deux familles d’enzymes anciennes et ultraconservées qui sont responsables pour l’installation de cette modification dans les ribosomes des deux types, bactérien et eucaryote/archéen. Dans ce projet ambitieux et interdisciplinaire, qui réunit des experts en ribosomes chez les bactéries, les mitochondries et les eucaryotes d’un côté et en chimie des peptides et en protéomique des modifications post-traductionnelles de l’autre, nous allons utiliser des approches chimiques, biochimiques, de spectrométrie de masse, structurales, génétiques et physiologiques pour comprendre le comment et le pourquoi de cette modification unique. Spécifiquement, nous entreprendrons une analyse détaillée de l’isoaspartylation d’uS11 à travers la phylogénie (chez des modèles bactériens, archéens, levure, cellules humaines, protistes et plantes). Nous allons déchiffrer les mécanismes enzymatiques et les idiosyncrasies de cette modification. Finalement, nous mettrons en évidence le rôle essentiel de l’isoaspartylation d’uS11 dans les fonctions biologiques universelles, telles que l’assemblage des ribosomes, la synthèse protéique, la respiration et la croissance.