Hydroxylations Préphénate dépendantes – PHEYDR

Dans les hydroxylations biologiques aérobies, les mono-oxygénases activent l'oxygène moléculaire en un intermédiaire peroxy, en utilisant des cofacteurs liés tels que l'hème, la flavine ou les ions métalliques (Fe, Cu). Dans les hydroxylations biologiques anaérobies, les mono-oxygénases à molybdoptérine activent une molécule d'eau. Nous avons identifié un nouveau type de mono-oxygénases qui ne dépendent ni de l'oxygène moléculaire ni de l'eau. Les protéines UbiU-UbiV sont des enzymes bactériennes possédant un cluster [4Fe-4S] et réalisant trois réactions d'hydroxylation sur le cycle de l’ubiquinone au cours de sa biosynthèse anaérobie. Sur la base de solides résultats préliminaires suggérant que le cluster [4Fe-4S] de UbiU active le préphénate, nous combinerons génétique, biochimie, biophysique et synthèse organique pour élucider la chimie sans précédent de telles réactions d'hydroxylation anaérobies dans laquelle le préphénate est la seule source d'atome d'oxygène. Nous évaluerons également la possibilité de cibler les protéines UbiU-UbiV de bactéries pathogènes, telles que Pseudomonas aeruginosa, pour de futures approches antimicrobiennes. En effet, ces protéines n'existent pas chez l'hommeet nous synthétiserons des inhibiteurs spécifiques d'UbiU-UbiV basés sur nos résultats de l'étude du site actif et du mécanisme de ces protéines. Ces inhibiteurs contribueront également à affiner la compréhension du mécanisme enzymatique d'hydroxylation anaérobie.