Ciblage du complexe LRRK2-PP2A dans la maladie de Parkinson – pLRRKInson

Les maladies neurodégénératives représentent un enjeu de santé publique majeur, auquel il est nécessaire de répondre. Parmi elles, la maladie de Parkinson (MP) est considérée comme la pathologie motrice la plus répandue mais pour laquelle aucun traitement curatif n’est disponible. Récemment, le gène codant pour LRRK2 est ressorti comme l’un des déterminants génétiques majeurs de la MP, dans les formes familiales comme sporadiques. En particulier, plusieurs mutations impactantes pour l’activité kinase de LRRK2 sont corrélées au développement de la MP. D’autres travaux montrent un rôle majeur de la phosphorylation de LRRK2 dans son fonctionnement biologique. En conditions physiologiques, LRRK2 est hautement phosphorylée et développe des fonctions globalement neuroprotectrices. En condition pathologique, la phosphorylation de LRRK2 est dérégulée. La déphosphorylation des sites hétérologues est initiée par des protéines phosphatases comme PP2A. Notre objectif est donc de cibler l’interaction LRRK2/PP2A afin de maintenir le seuil basal de phosphorylation de LRRK2. Nous avons ainsi identifié des peptides de PP2A ligands de LRRK2. Nous allons étudier l’interface d’interaction entre LRRK2 et ces peptides de PP2A pour concevoir des peptides optimisés comme outils/agents thérapeutiques. Nous allons également réaliser un criblage haut débit par polarisation de fluorescence afin d’identifier des petites molécules chimiques modulateurs de l’interaction. L’ensemble de ces nouveaux modulateurs seront évalués sur des modèles cellulaires et permettront peut-être de valider une nouvelle approche thérapeutique dans la MP.