Remodelage intracellulaire des céramides transportés par les lipoprotéines en tant que nouveau régulateur de la signalisation de l'insuline dans les muscles squelettiques – LIPIDE

La résistance à l'insuline (RI) joue un rôle majeur dans la physiopathologie du diabète de type 2 (DT2) dû à un phénomène appelé lipotoxicité. En cas d’obésité, les acides gras (AG) en excès s'accumulent dans les tissus périphériques et sont métabolisés en dérivés sphingolipidiques comme les céramides (Cer). Les Cer sont principalement synthétisés de novo à partir du palmitate pour donner différentes espèces de Cer qui varient selon la longueur de l’AG qui est greffé sur la sphingosine par des Cer synhases. Les C16:0 et C18:0Cer sont les espèces les plus actives pour modifier la sensibilité à l'insuline musculaire. Alors que le rôle des Cer produit de novo est bien établi, les Cer extracellulaires pourraient également agir comme signaux cellulaires non autonomes pour modifier les fonctions des myotubes. Il a été montré que les espèces C24Cer, qui n'ont pas de propriétés de RI, transportées par des lipoprotéines de faible densité (LDL) peuvent inhiber la signalisation à l’insuline dans les myotubes par un mécanisme inconnu. Nous envisageons donc d'étudier les mécanismes d'action de ces Cer circulants dans le développement de la RI dans les myotubes. Nos résultats préliminaires suggèrent que les LDL-C24-Cer agissent négativement sur la réponse insulinique musculaire après leur recyclage intracellulaire en d’autres espèces de Cer (C16 :0 et C18 :0). Ce projet combinera des approches biochimiques et moléculaires utilisant des analyses lipidomiques, des précurseurs deutérés pour suivre le métabolisme des Cer et des adénovirus shRNA et la technique CRISPR pour analyser les voies de signalisation impliquées dans le métabolisme et l’action des LDL-C24Cer par les myotubes. Ce projet pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour lutter contre le développement de la RI en comprenant mieux les mécanismes impliqués dans l'exposition chronique des cellules aux Cer circulants transportés par les LDL.