Vers la découverte d'inhibiteurs directs de InhA de Mycobacterium tuberculosis et Mycobacterium abscessus par formation d'adduits guidée par la protéine – TagInhA

La tuberculose (TB) causée par la mycobactérie Mycobacterium tuberculosis (Mtb) touche 10 millions de personnes par an et l'émergence de souches résistantes laisse présager une incidence croissante. Au cours des 60 dernières années, trois nouveaux médicaments ont été approuvés pour le traitement de la tuberculose, pour lesquels des résistances apparaissent déjà. Il y a donc un besoin crucial de nouveaux agents thérapeutiques capables d'éradiquer cette maladie. Les enzymes du système de synthèse d’acides gras de type II (FAS-II) participent à la biosynthèse des acides mycoliques, des composants de l'enveloppe essentiels à la survie des mycobactéries. Parmi ces enzymes, InhA est la cible principale de l'isoniazide (INH), l'un des composés les plus efficaces pour traiter la tuberculose. L'INH agit comme une prodrogue nécessitant une activation par l’enzyme KatG, dont les mutations sont la principale cause de résistance à l'INH. Des inhibiteurs directs de l'InhA ne nécessitant pas d’activation par KatG ont été découverts, mais aucun n'a été approuvé en clinique. M. abscessus (Mab), une autre mycobactérie, est responsable d'infections graves chez les patients atteints de maladies pulmonaires telle que la mucoviscidose. Le traitement actuel, très lourd, est également remis en cause par la résistance aux antibiotiques. Mab contient également un système FAS-II et une enzyme InhA mais l'INH est malheureusement peu actif contre Mab. L'objectif de ce projet est de capitaliser sur des méthodes impliquant la pré-organisation de fragments par une protéine, telles que la synthèse cinétique guidée par la cible (KTGS) et la chimie combinatoire dynamique (DCC) combinées à la cristallographie aux rayons X, pour découvrir de nouveaux inhibiteurs de Mtb- et Mab-InhA. Il s’agira donc de développer le criblage de fragments qui s'assembleront par KTGS et DCC et de procéder à leur optimisation. Lors de chacune de ces deux étapes, nous caractériserons l'inhibition de l’enzyme ainsi que l’inhibition de la croissance de Mtb et Mab par les composés identifiés/optimisés et vérifierons leur absence de cytotoxicité sur plusieurs lignées cellulaires humaines. Le mécanisme d'action et les propriétés pharmacocinétiques des composés les plus efficaces seront étudiées.