Antidote multicible contre les neurotoxiques organophosphorés – MTDA_OPNA

Depuis l’utilisation d’armes chimiques en Syrie en 2013 et 2017, le spectre d’une menace chimique utilisant des neurotoxiques organophosphorés (NOP) renouvelle l’intérêt scientifique de développer de nouveaux antidotes contre les intoxications aux NOP. En cas d’empoisonnement par les NOP, sur les champs de bataille ou lors d’attaques terroristes, le traitement conventionnel médical d'urgence consiste en l’injection d’antidotes composés de pyridinium aldoxime (pralidoxime, HI-6 ou obidoxime suivant le pays concerné) pour la réactivation de l’acétylcholinestérase humaine (hAChE) et de substances contrant les effets de l'excès d'acétylcholine (ACh) dans le système nerveux central (diazépam et atropine). Actuellement, l’armée française utilise un auto-injecteur bi-compartimenté contenant un mélange de méthylsulfate de pralidoxime, d’atropine (bloquant les récepteurs muscariniques (mAChRs) responsables d’effets indésirables : hypersécrétions bronchiques, myosis,…), et d’avizafone (anticonvulsivant). Cependant le traitement actuel ne permet pas de limiter les effets nicotiniques responsables de la mort de la personne intoxiquée par paralysie des muscles respiratoires. Sur la base d'un premier « hit » développé lors de l’ANR ASTRID Multidote ANR-17-ASTR-0012, ce projet vise à développer des antidotes multi-cibles originaux capables de réactiver l’hAChE, bloquer les récepteurs nicotiniques de l’ACh (nAChRs), limitant ainsi les effets nicotiniques périphériques et de réactiver la butyrylcholinesterase (hBChE), enzyme endogène circulante qui servira d'épurateur pseudo-catalytique pour hydrolyser les NOP présents dans le sang. Ce hit associe la 3-hydroxypyridinaldoxime et un quiniclidinium, antagoniste orthostérique des nAChRs, et possède des capacités inégalées pour réactiver les deux estérases. Ce sera le point de départ de ce projet pluridisciplinaire, qui associe synthèse, chimie médicinale, électrophysiologie enzymologie et toxicologie in vivo sur les véritables NOP.