Décisions timées : mécanismes causaux et TAG d'ensembles neuronaux dans le cortex préfrontal – TimeTag

Le timing est essentiel dans les séquences de décisions, et il est altéré dans de nombreuses conditions neuropsychiatriques. Pourtant, le timing est mal compris et constitue une capacité difficile à contrôler en intelligence artificielle. Relier causalement l’activité cérébrale et le timing d’une décision pourrait donc amener à de grandes avancées, mais reste difficile.
Différent du timing moteur automatique à l’échelle de la milliseconde, générer une décision au bon moment, à l’échelle de la seconde, engage les circuits thalamo-striato-corticaux. Juste avant la décision, les neurones du cortex préfrontal augmentent leur activité électrique, et inhiber globalement le cortex préfrontal altère le timing de l’action. Cela pose deux questions fondamentales : 1) quelle activité du cortex préfrontal contrôle le timing de la décision, et 2) par quels mécanismes neuronaux cette activité est-elle générée ?
Il a été théorisé que l’activité préfrontale augmente progressivement jusqu’à ce que le bon timing soit atteint. Nos données préliminaires et une partie de la littérature indiquent que l’augmentation d’activité au bon timing émergerait de manière plus abrupte. Cela suggère que des mécanismes "silencieux" ne reposant pas sur l’amplification de l’activité de décharge mais sur l’état (ouvert, fermé, inactivé) des canaux ioniques, engendreraient l'activité de décharger au bon moment. Ces hypothèses concurrentes demeurent spéculatives car 1) corréler des activités neuronales avec le temps ne suffit pas à démontrer la causalité dans le contrôle du timing et 2) l’état des synapses et des canaux ioniques n’est pas visible au sein d’enregistrements extra-cellulaires pendant un comportement.
Pour surmonter ces difficultés, notre projet Timetag propose de combiner des enregistrements du cortex préfrontal chez la souris avec des perturbations spécifiques des ensembles de neurones activés pendant le timing. Nos données sélectionneront le modèle mathématique (incorporant des mécanismes silencieux ou non) expliquant le mieux la génération d’activité à un timing précis, fournissant des prédictions théoriques que nous testerons expérimentalement.
Pour manipuler sélectivement l'activité des ensembles neuronaux impliqués dans le contrôle du timing, nous utiliserons des souris transgéniques permettant l'expression d'un tag fluorescent, uniquement dans les neurones activés au cours d'une session où les souris appuient sur des leviers selon un timing appris. Nous pourrons ainsi exprimer sélectivement des protéines permettant de manipuler l'activité neuronale dans les ensembles neuronaux activés lors des appuis au timing appris. Selon nos résultats préliminaires, l'inhibition pharmacogénétique des ensembles de neurones préfrontaux marqués modifie le timing des appuis sur les leviers.
Nous caractériserons (types neuronaux, répartition par couches) les ensembles de neurones préfrontaux taggés. Nous comparerons l’effet de notre inhibition sélective dans différents nœuds du circuit thalamo-striato-cortical. Nous enregistrerons l’activité des neurones préfrontaux (notamment, ceux préalablement taggés) pendant que les souris appuient sur des leviers selon le timing appris. Nous caractériserons ex-vivo les propriétés (synapses, canaux) des neurones préfrontaux d’intérêt. Ces propriétés seront incorporées dans un modèle de réseaux de neurones, afin de déterminer quels mécanismes peuvent générer l’activité neuronale observée dans la tâche comportementale. Le modèle le plus plausible fournira des prédictions du type de bruit à même de perturber le timing. Nous testerons ces prédictions en perturbant avec de la lumière les ensembles de neurones taggés.
Notre projet TimeTag, en testant des mécanismes sous-jacents à l’activité électriques pendant un comportement et en manipulant de manière spécifique les ensembles de neurones corrélés au timing, apportera des réponses à cette question simple et essentielle : comment des neurones génèrent la bonne action au bon moment ?