Circuits striataux sous-jacents aux troubles psychiatriques comorbides – STRIACODE

La forte prévalence des comorbidités entre dépression et addiction aux drogues (AAD) a un impact majeur sur la santé mentale et les systèmes de santé. En témoigne l'épidémie d'opioïdes touchant les USA, où leur abus est fortement associé à la dépression majeure et fait chuter l'espérance de vie à son plus bas niveau bas de ces dernières décennies. Ces comorbidités reflètent des adaptations communes au sein de systèmes cérébraux chevauchant qui détectent les signaux de stress et de récompense. Des recommandations récentes soulignent que les développements thérapeutiques futurs doivent se concentrer sur les comorbidités, plutôt que de traiter chaque maladie indépendamment, ce qui est peu efficace. Le consortium a identifié un mécanisme clef, l'hétéromérisation des récepteurs de la dopamine (DAR) et du glutamate NMDA (NMDAR), comme substrat moléculaire commun à l’AAD et à la dépression, pouvant expliquer la forte prévalence de la comorbidité.
Dans le noyau accumbens (NAc), la dynamique de l’activité des neurones de projection exprimant les DAR de type 1 (D1R-SPN) et des D2R-SPN est essentielle au traitement de l'information. Un déséquilibre au profit de l'activité des D1R-SPN par rapport aux D2R-SPN a été proposé pour sous-tendre les symptômes de type dépressif et l’AAD. L'équilibre D1R-SPN/D2R-SPN est intimement lié à la plasticité fonctionnelle et morphologique au sein du microcircuit du NAc (i.e. les collatérales inhibitrices réciproques entre D1R- et D2R-SPN), néanmoins ces adaptations locales n’ont été que peu étudiées. S’appuyant sur données préliminaires solides du consortium, STRIACODE a pour but de décrypter les bases cellulaires et moléculaires sous-tendant le remodelage du microcircuit du NAc, notamment le rôle des hétéromères DAR-NMDAR, qui pourraient être un substrat moléculaire commun déclenchant ces états pathologiques. STRIACODE est un projet multidisciplinaire visant à :
• Caractériser les changements structurels et fonctionnels du microcircuit du NAc dans des modèles précliniques de dépression et d'exposition à la morphine, et établir un lien de causalité entre remodelage local et dérégulations comportementales
• Établir le rôle de l'hétéromérisation DAR-NMDAR dans la formation du microcircuit du NAc et évaluer l’impact de ce remodelage sur le système de récompense
• Identifier les déterminants moléculaires du remodelage des connexions réciproques D1R- et D2R-SPN dans le NAc et son altération en aval des hétéromères DAR-NMDAR dans les modèles précliniques de dépression et de morphine
Nous combinerons des approches complémentaires de pointe couvrant les analyses comportementales, la photométrie fibrée in vivo, l'imagerie 3D des contacts synaptiques, des peptides interférents, l'électrophysiologie, l'optogénétique et les évaluations des contenus protéiques des synapses triées. Les outils et paradigmes proposés sont en place dans chaque équipe participante, et les données préliminaires pour chaque tâche garantissent la faisabilité de STRIACODE avec peu de risques. En raison de l'expertise unique de chaque partenaire, ce projet interdisciplinaire à valeur translationnelle ne peut être réalisé que dans le cadre la collaboration STRIACODE. Ce projet a un fort potentiel pour identifier de nouveaux événements moléculaires et cellulaires sous-jacents aux symptômes dépressifs et à l'abus de morphine, pouvant ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques. Les analyses protéomiques non biaisées identifieront de nouveaux candidats moléculaires, qui pourraient être validés ultérieurement dans les tissus NAc humains et permettront de réaliser un nouveau saut qualitatif dans la compréhension des comorbidités. STRIACODE bénéficiera aussi au vaste spectre des troubles psychiatriques liés à un déséquilibre de la transmission DA et Glu. Ce projet s'inscrit donc clairement dans l'axe C.8 Neurosciences intégratives et cognitives, un axe mettant particulièrement l'accent sur les mécanismes sous-jacents aux troubles psychiatriques.