Ciblage spécifique des moteurs des maladies fibrotiques du rein et du poumon – FibrotargLungKidney

b.1 Hypothèse

Notre hypothèse stipule que ELR+CXCL/CXCR1/2 jouent un rôle crucial dans la fibrose et que le ciblage de CXCR1/2 peut arrêter l'inflammation, l'activation des cellules mésenchymateuses, l'angiogenèse et la fibrose. L'interférence avec la voie VEGFC, qui est également liée à la signalisation CXCR1/2, peut être efficace en soi ou renforcer l'efficacité du RCT001.

b.2 Objectifs

Notre projet est clairement translationnel. Les partenaires de ce projet, qui ont une expertise et un matériel complémentaires, ont pour objectif de montrer que les cytokines CXCR1/2/ELR+CXCL et les voies VEGFC/récepteurs/corécepteurs sont corrélées à l'agressivité de la fibrose rénale et pulmonaire dans des échantillons de patients. Nous caractériserons les effets de RCT001 et/ou de l'AcM anti-VEGFC sur des modèles précliniques de fibrose pulmonaire et rénale et décrypterons leurs mécanismes d'action. Roca Therapeutics et Kekkan Biologics seront responsables des études précliniques de CMC et de BPL pour permettre à deux thérapies innovantes d'entrer en clinique dans des situations pathologiques où les besoins médicaux ne sont pas satisfaits.

c. Méthodologie

c.1. Échantillons de patients

c.2 Modèles précliniques de souris

Maladie rénale chronique (CKD) et fibrose pulmonaire idiopathique (IPF).

c.3. tâche 1 : impact du RCT001 et du Mab anti-VEGFC in vitro sur les ROS, la sénescence et la fibrose in vitro

c.4. tâche 2 : effet du traitement par RCT001 et anti-VEGFC Mab sur la biologie et la reprogrammation des macrophages M2

c.5. tâche 3 : Cibler l'environnement profibrotique dans les modèles murins de IPF et de CKD

c.6 & c7. Tâche 4 : Analyse des échantillons de patients, CMC préclinique, études toxicologiques BPL pour RCT001 (c.6) et anti-VEGFC Mabs (c.7)

c2 -> Les modèles de souris sont développés, validés et disponibles. Des prélèvements ont été réalisés et sont en cours d'analyses.

c3 -> RCT001 inhibe le stress oxidatif et la fibrose in vitro.

C4 -> RCT001 inhibe la polarisation des macrophages M2 et induit leur reprogrammation. RCT001 inhibe la sécrétion de cytokines, par les macrophages, impliquées dans la fibrose. L'anticorps VEGFC est en cours d'évaluation sur la polarisation des macrophages.

C5 -> les demandes d'autorisation pour l'expérimentation animale avec RCT001 et anti-VEGFC Mabs sont en cours.

C6 -> Les études sont en cours

Notre objectif est de caractériser le rôle de ELR+CXCL1/2 et de la signalisation VEGFC dans tous les mécanismes impliqués dans le développement de la FPI ou de la CKD (ROS, sénescence, fibrose). RCT001, un inhibiteur de CXCR1/2 développé par RC, et/ou des anticorps anti-VEGFC développés par KB devraient prévenir et/ou traiter la FPI/CKD. RC et KB gèreront les développements nécessaires (CMC & toxicologie réglementaire) pour démarrer un essai clinique de phase 1/2 à la fin de l'étude.

Etat de l’art
L'accumulation de matrice extracellulaire, le recrutement de macrophages inflammatoires et de neutrophiles sécrétant des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et des cytokines caractérisent la fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) et la fibrose rénale (RF). Les cascades de signalisation déclenchées par le TGF beta et impliquant des cytokines et des facteurs pro fibroses sont des cibles thérapeutiques importantes. Les chimiokines pro-inflammatoires/pro-angiogéniques ELR+CXCL et leurs récepteurs CXCR1/2 jouent un rôle clé dans la fibrose pulmonaire et les néphropathies. Le VEGFC, un acteur clé de la lymphangiogenèse, produit par les macrophages pro-inflammatoires M2, est essentiel pour la fibrose via un dialogue avec le TGF beta et les ELR+CXCL stimulent la lymphangiogenèse via le VEGFC. Pour développer des traitements ciblant ces processus, le coordinateur a fondé les start-up Roca Therapeutics (RC) et Kekkan Biologics (KB). RC développe des inhibiteurs de CXCR1/2 et son candidat-médicament RCT001, et KB a licencié les anticorps monoclonaux anti-VEGFC du coordinateur. RCT001 inhibe les ROS, l'inflammation et la fibrose, est non toxique pour les cellules normales, stable, a une bonne biodisponibilité et demi-vie. L'anti-VEGFC inhibe la prolifération des fibroblastes.

Hypothèse
Notre hypothèse stipule que la signalisation ELR+CXCL/CXCR1/2 joue un rôle crucial dans la fibrose et que cibler CXCR1/2 par RCT001peut bloquer l'inflammation, l'activation des cellules mésenchymateuses, l'angiogenèse et la fibrose. Inhiber le VEGFC , qui est également liée à la signalisation CXCR1/2, avec des anticorps monoclonaux, peut être efficace en soi ou peut encore améliorer l'efficacité de RCT001.Cibler deux voies de signalisation impliquées dans l'inflammation chronique et la lymphangiogenèse anormale représente donc des thérapies innovantes.

Méthodologie
Ce projet translationnel se basera sur l'étude d'échantillons de patients et la corrélation entre présence des acteurs des voies de signalisation ELR+CXCL/CXCR1/2 et VEGFC sur la gravité de l'IPF et/ou de la RF. Les effets de l'inhibition des voies des deux voies de signalisation individuellement ou combinée sur la polarisation des macrophages M2 et leur capacité à inhiber la formation de ROS seront testés dans des modèles de cellules épithéliales et endothéliales et fibroblastes. La pertinence des deux ciblages sera évaluée de manière fonctionnelle ou biologique sur des modèles d'IPF et PF in vivo.

Résultats attendus
Les fibroses pulmonaire et rénale sont dans des impasses thérapeutiques avec un besoin médical urgent. Nos molécules brevetées, portées par deux start-ups , représenteraient un espoir pour les patients. Les deux startups sous licencieront les brevets d'application de ces inhibiteurs pour réaliser toutes les démarches nécessaires à leur entrée en phase clinique.