Développement de radioligands pour l’imagerie TEP de l‘isocitrate déshydrogénase 1 mutée (mIDH1) dans les tumeurs solides. – PET-IDH

Le gliome et le chondrosarcome sont des tumeurs solides particulièrement infiltrantes et invasives, pour lesquelles une résection complète s’avère souvent difficile. Les enzymes déshydrogénases mutées (mIDH) sont des altérations fréquentes dans ces cancers et représentent des cibles thérapeutiques d’intérêt. L'évaluation du statut mIDH des tumeurs apparait donc essentielle car elle conditionne une prise en charge adéquate des patients. Actuellement, les méthodes utilisées en clinique reposent sur la détection directe des mIDH par biopsie invasive ou sur le dosage indirect de leur oncométabolite associé, le 2-hydroxyglutarate (2HG) par spectroscopie de résonance magnétique (MRS). Ce projet vise à développer des outils d’imagerie pour la détection directe et non invasive de la protéine mIDH1 par tomographie d’émission de positons (TEP).
Ainsi, nous souhaitons développer des ligands radiofluorés ou radioiodés conçus par pharmacomodulation d’inhibiteurs de mIDH1 en cours d’essais cliniques. Ces composés seront évalués en termes de potentiel d’inhibition et d’affinité de liaison sur enzymes IDH sauvages ou mutées afin de tenter de corréler pour la première fois sélectivité fonctionnelle et sélectivité d’interaction. L‘intérêt des radioligands sera aussi évalué lors d’études de captation cellulaire et d’interaction ligand/protéine sur lignées cellulaires cancéreuses humaines.
Les radioligands satisfaisants aux critères prédéfinis in vitro seront ensuite étudiés in vivo pour déterminer leur biodistribution, leur métabolisme et leur captation tumorale par imagerie TEP dynamique sur animaux sains puis porteurs de xénogreffes de lignées humaines. De plus, des modèles PDX mIDH1-positifs seront établis à partir de tumeurs issues de patients atteints de gliomes présentant cette mutation. Les radioligands développés les plus prometteurs seront ensuite évalués sur les modèles PDX et leurs performances pour la détection directe de mIDH1 seront comparés aux résultats obtenus par 2HG-MRS dans ces mêmes modèles.
Le développement de ces nouveaux outils d’imagerie devrait permettre une meilleure sélection des patients susceptibles de bénéficier d’une médecine personnalisée basée sur des thérapies anti-mIDH1. En offrant une méthode non invasive d’évaluation du statut mIDH1, ces radioligands pourraient ainsi améliorer le diagnostic et la surveillance clinique des patients atteints de gliome ou de chondrosarcome.