Caractérisation exhaustive des Tregs CD8+ et première application en transplantation rénale – Eight-Treg

L'insuffisance rénale touche entre 1,7 et 2,5 millions de personnes en France. Après transplantation, l'immunosuppression pharmacologique (IS) est nécessaire pour prévenir le rejet aigu mais elle induit des effets indésirables (EI) graves et n'est pas efficace pour prévenir le rejet chronique. Sa minimisation et l'induction d'une tolérance immunitaire active sont donc des objectifs prioritaires.
La thérapie cellulaire régulatrice a le potentiel d'établir une tolérance active spécifique au donneur et de s’affranchir des IS. Notre équipe, entre autres, a prouvé le rôle des lymphocytes T Régulateurs (Tregs) CD8+ dans la tolérance au greffon et au soi, l'innocuité et l'efficacité de la thérapie par les cellules Tregs CD8+ autologues chez des modèles précliniques de rats et de souris humanisées. A ce jour, les études explorant la contribution des Tregs CD8+ à la tolérance au greffon chez les patients sont limitées, et il n'y a pas eu d'essais cliniques les utilisant comme thérapie cellulaire pour moduler les réponses immunitaires. En examinant leur phénotype, leur régulation/évolution post-greffe et leur localisation d’une part, et en évaluant le potentiel de la thérapie par les Tregs CD8+ dans un essai clinique chez des patients transplantés rénaux d’autre part, nous visons respectivement à améliorer le suivi des réponses immunes et à induire une tolérance active à long terme, pour réduire les doses d’IS. Notre programme propose les axes suivants :
1) Explorer la diversité des Tregs CD8+ dans le sang selon une cinétique et dans le greffon de patients transplantés rénaux sous traitement IS standard en utilisant les dernières technologies multiomiques de résolution unicellulaire, afin de mieux comprendre l'identité et les partenaires des Tregs CD8+, d’identifier des biomarqueurs en temps réel de la réponse immune au greffon et éventuellement de nouvelles cibles thérapeutiques.
2) Évaluer, dans un premier essai clinique mondial de phase I/IIa chez des receveurs de rein d'un donneur vivant, la sécurité et l’efficacité d'une perfusion IV de Treg CD8+ autologues en remplacement des IS d'induction standard et soutenus par des IS d'entretien standard dont la diminution sera à la discrétion du clinicien. L’amplification ex vivo GMP de Treg CD8+ étant au point, nous soumettrons les dossiers aux agences réglementaires pour lancer l'essai clinique Eight-Treg (financement DGOS demandé).
3) Explorer les critères d'efficacité de la thérapie cellulaire Treg CD8+ soutenue par les IS d'entretien standards en évaluant la modulation des réponses immunitaires allogéniques cellulaires et humorales dans le sang et dans le greffon et la propagation de la tolérance par l'éducation de nouvelles cellules ; et approfondir les connaissances quant à la persistance des Tregs CD8+ infusés, leur migration vers le greffon et leurs mécanismes d'action par un suivi immunologique poussé d'avant à 1 an après la greffe.
4) Évaluer les bénéfices immunitaires spécifiques de la thérapie cellulaire Treg CD8+ par rapport au traitement IS standard en comparant les profils transcriptomiques des lymphocytes T réactifs au donneur et des Tregs.
Définir la dose sûre, nécessaire et efficace de Treg CD8+ fera progresser la recherche à la fois dans la transplantation d'organes ou de cellules et l’auto-immunité qui ont des besoins médicaux non satisfaits. Ce projet permettra de statuer, pour la première fois, sur le potentiel des Tregs CD8+ utilisés en traitement préventif pour contrôler les réponses immunes indésirables et de s’affranchir des IS à long terme. Les résultats et les brevets que nous avons déposés pourraient intéresser des industriels pour le développement de futures thérapies Treg CD8+.
Les patients pourraient bénéficier d'une minimisation des IS et des EI associés, améliorant la longévité de leur greffon, leur qualité de vie, évitant la pénibilité et le coût d’un rejet, d’une période de dialyse et d'une nouvelle greffe, et augmentant le nombre d'organes disponibles.