Etude du déficit profond en folate intra-cérébral comme modèle clinique pour l'identification d'une signature IRM et biochimique (LCR) d'une dysfonction des Plexus Choroïdes. – PLEXFOLD

Le déficit en folate intra-cérébral (DFIC), défini par une concentration en folate basse dans le liquide céphalorachidien (LCR), peut être lié à une anomalie génétique du métabolisme du folate ou secondaire à des maladies diverses sans lien causal évident, et est associé à des symptômes cognitifs et moteurs parfois sévères. Nous avons identifié un syndrome neurologique (appelé LHIPFOLD pour Leukoencephalopathy with High CSF Protein and FOLate Deficiency) caractérisé par un DFIC profond avec folate sanguin normal, une hyperprotéinorachie>1g/L, et une leucopathie cérébrale. Une supplémentation en folate permet une stabilisation voire une amélioration des symptômes neurologiques chez certains patients, mais son efficacité est souvent modeste. Chez certains patients, ce syndrome est associé à des anomalies génétiques ayant pour conséquence un dysfonctionnement mitochondrial, sans rapport avec le métabolisme du folate, alors que la cause du syndrome LHIPFOLD reste inexpliquée chez d’autres patients même après examen du génome. Notre hypothèse est que le DFIC du LHIPFOLD est causé par une dysfonction globale des Plexus Choroïdes (PC), qui expriment divers transporteurs régulant les flux de métabolites entre le sang et le LCR (dont le folate), et sécrètent le LCR et des protéines spécifiques dans le LCR ayant des fonctions diverses (rôle trophique, neurogénèse adulte, etc). En conséquence, le DFIC masquerait d’autres anomalies biochimiques potentiellement traitables en lien avec la dysfonction des PC. Alors qu’il n’existe actuellement aucune exploration clinique possible de la fonction des PC, nous considérons dans cette optique le LHIPFOLD comme un excellent modèle permettant de valider la pertinence d’outils diagnostiques performants. Nos objectifs sont donc d’identifier une signature IRM et biochimique de dysfonction des PC chez les patients LHIPFOLD, via l’imagerie fonctionnelle (mesure de perméabilité capillaire et perfusion macrovasculaire des PC), et une approche métabolomique/protéomique sur sang/LCR (non ciblée initialement, puis confirmation avec dosage quantitatif de biomarqueurs candidats en lien avec la physiologie des PC); d’identifier des cibles thérapeutiques potentielles qui combinées au folate pourrait améliorer les symptômes des patients ; et de proposer une combinaison de tests diagnostiques utilisable en pratique clinique pour évaluer la fonction des PC chez des patients neurologiques. Pour cela, des données d’IRM et des prélèvements sang/LCR seront collectés pendant 2 ans chez les patients LHIPFOLD et des contrôles (volontaires sains et patients neurologiques). Le concept de dysfonction des PC secondaire à une physiopathologie plus globale pourrait s’appliquer à d’autres maladies neurologiques comme la maladie d’Alzheimer ou la sclérose en plaques, pour lesquelles il existe déjà des arguments expérimentaux en faveur d’une dysfonction des PC mais sans ou très peu de données cliniques. Des outils robustes d’exploration des PC seront donc utiles non seulement pour les patients suspects de syndrome LHIPFOLD mais aussi pour d’autres patients avec maladies neurologiques plus fréquentes, pouvant suggérer des pistes thérapeutiques originales.