Modifier ALS (ModALS): intégration des OMIC et de la biologie numérique dans des modèles de motoneurones humains et murins pour une innovation thérapeutique accélérée – ModALS

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative mortelle associée à l'âge, qui affecte principalement les motoneurones du cortex cérébral et de la moelle épinière. Globalement, près de 5 à 10% des patients ont une histoire familiale antérieure de maladie du motoneurone. Les causes monogéniques de la SLA découvertes ces dernières années semblent à première vue assez diverses. Cependant, les rôles physiologiques d’une vingtaine de gènes liés la SLA peuvent être regroupés selon certains dénominateurs communs fonctionnels. Le contrôle de la qualité des protéines est l’une des importantes fonctions biologiques génétiquement liées à la SLA., car plusieurs gènes liés à la SLA se regroupent dans les voies de l'autophagie et/ou de l'ubiquitine-protéasome.
Récemment, de nombreux gènes incluant la kinase 1 de liaison au TANK (TBK1) et KIFA5, un membre de la famille des kinésines 5A ont été décrit dans le cadre des altérations de la protéostase. Compte tenu de l’étendue des altérations des mécanismes de protéostase et de l'autophagie impliquées dans la progression de la SLA ainsi que dans d'autres maladies neurodégénératives, nous proposons ici une caractérisation complète de modèles précliniques de la SLA basés sur des motoneurones humains dérivés de cellules souches pluripotentes induites avec des mutations dans TBK1 et KIF5A ainsi que des modèles de rongeurs analogues. La mise en œuvre d'une stratégie multimodale alignant l'expression quantitative et différentielle des gènes et les données de phénotypage structurel et fonctionnel avec des pipelines d'analyse de données optimisés par l'intelligence artificielle a pour but le développement d'une plateforme préclinique innovante et harmonisée en terme de pertinence physiologique pour faire progresser la compréhension mécanistique de la pathologie de la SLA et le développement de nouvelles stratégies pharmaceutiques. Une approche de criblage chimiogénomique utilisant des agents pharmacologiques séle