Vers une meilleure réponse antidépresseur : Stratégies et mécanismes neurobiologiques – STRATAGEM

La dépression résistante aux antidépresseurs (AD) a un impact individuel et sociétal majeur. Nous avons récemment identifié une nouvelle cible AD le facteur de transcription ELK1. Parce que ELK1 fonctionne à l'intérieur de la cellule plutôt qu’au niveau de la synapse, où agissent les antidépresseurs « classiques », cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapies. Une stratégie d’add-on (AD classique + modulateur d'ELK1), permettant une action rapide et/ou une meilleure efficacité de l'AD. Nos résultats préliminaires chez l'animal montrent que cette stratégie fonctionne avec le tricyclique désipramine. Nous souhaitons également insister sur 3 aspects importants qui ont entravé la transformation de nouvelles cibles en nouvelles thérapies par le passé : (i) la compréhension du mécanisme d’action; (ii) la recherche d'alternatives pour développer des médicaments ; (iii) le ciblage de la bonne sous-population d'individus par opposition à une approche non stratifiée. Pour mieux comprendre le mécanisme, nous proposons de disséquer les circuits neuronaux qui sous-tendent l'effet d'add-on du modulateur ELK1. Nous nous concentrerons sur le circuit dopaminergique de la VTA, qui est central au système de la récompense, lui-même compromis dans la dépression et la résistance aux AD. La mise au point de modulateurs peptidiques pour de nouvelles cibles telles que ELK1 s'est avérée difficile. La régulation par miRNA de ELK1, par le biais d'ARN thérapeutiques, pourrait représenter une stratégie alternative. Les miRNA représenteraient également des biomarqueurs idéaux pour stratifier les individus les plus susceptibles de bénéficier d'un schéma d'add-on. Nous proposons donc d'apporter des preuves translationnelles à partir de cohortes cliniques par le biais d'ensembles de données transcriptomiques et la validation orthogonale ultérieure de miRNA sélectionnés dans des phénotypes comportementaux, neurobiologiques et électrophysiologiques pertinents pour la dépression.