Etude du caractère pathogène de variants créant des cadres de lecture ouverts en amont de la séquence codante de l’endogline - Nouvelles perspectives thérapeutiques pour la maladie du Rendu-Osler – ENDOMORF

La maladie de Rendu-Osler (MRO) est une maladie génétique rare caractérisée par des épistaxis, des télangiectasies cutanéo-muqueuses et des malformations artérioveineuses dans plusieurs organes. La MRO s’accompagne de complications sévères comme des thromboses, des hémorragies, des hypoxémies ou des anémies, et ~10% des individus atteints décèdent de ces complications. 80% des patients avec MRO présentent une mutation rare dans les parties codantes des gènes ACVRL1, ENG ou SMAD4.
Nous avons récemment identifié 2 variations génétiques non codantes dans le gène ENG chez 2 patients atteints de MRO. Ces variants sont prédits pour créer des AUG dans le 5’UTR en phase avec le même codon stop situé dans la séquence codante, générant ainsi de nouveaux cadres de lecture ouverts anticipés et chevauchant (uoORF). Nous avons montré que ces 2 variants étaient associés à une diminution des niveaux de la protéine et de sa fonction dans un test in vitro appliqué pour la première fois à des variants non-codants. Nous avons obtenu des résultats similaires en appliquant la même stratégie à 3 autres variants à l’origine de même type d’uoORF rapportés dans la littérature chez des patients MRO et considérés comme pathogènes, même si aucune preuve fonctionnelle n’avait été fournie. Ces résultats suggèrent que les 2 variants que nous avons trouvés sont pathogènes. De plus, nos travaux préliminaires suggèrent que l’expression ENG pourrait être rétablie chez les patients porteurs de ce type de variants en utilisant une approche commune d’édition du génome ciblant une délétion spécifique de dinucléotides dans le 5’UTR.
Sur la base de ces résultats, les objectifs de ce projet sont 1/ de décrypter le mécanisme d'altération des uoORF en utilisant des méthodes spécifiques à l’étude de la traduction 2/ de développer une nouvelle stratégie thérapeutique ciblée basée sur les oligonucléotides antisens et/ou la modification du génome pour restaurer la fonction de l’Endogline altérée par les uoORFs.