AtLas intégratif du répertoire des récepteurs immunitaires adaptatifs pour l'identification de biomarqueurs de la progression des maladies : une application au syndrome de Sjögren primaire – TALISMAN

Le syndrome de Sjögren primaire (SSP) est une maladie auto-immune systémique (MA) caractérisée par une infiltration lymphocytaire des glandes exocrines présentant le plus haut risque de lymphome parmi les MA. Les lymphocytes T (LT) et B (LB) jouent un rôle majeur dans le SSP et la physiopathologie des MA. Bien que les auto-anticorps soient souvent utilisés pour le diagnostic des MA, y compris le SSP, leur relevance biologique reste mal comprise. En revanche, bien que le rôle physiopathologique des LT soit établi dans le SSP, ils ne sont pas considérés comme des biomarqueurs, en partie parce que plus difficiles à étudier.

TALISMAN vise à mieux caractériser le dialogue entre les LT et les LB dans le SSP, en particulier dans le contexte de l'évolution vers un lymphome non hodgkinien (LNH). À cette fin, TALISMAN propose de caractériser avec précision les répertoires des récepteurs des LT (TCR) et des récepteurs des LB (BCR) pour identifier des signatures TCR et BCR comme marqueurs diagnostic et pronostic du SSP.

Les objectifs de TALISMAN seront :
(i) d'établir la première base de données combinée des répertoires TCR et BCR de patients atteints de SSP
(ii) d'identifier des signatures TCR et BCR spécifiques de sous-populations cellulaires et de la maladie et d'en élucider le rôle biologique
(iii) de distinguer/prédire l'état et la progression de la maladie à l'aide de ces signatures.

A partir d’une cohorte établie de 250 patients SSP, TALISMAN combinera : i) le séquençage global des TCR et BCR des LT CD4 effecteurs (Teff) et régulateurs (Treg) ainsi que des LB naïfs et mémoires, ii) le séquençage unicellulaire du TCR, du BCR et du transcriptome des Teff, Treg, incluant les LT folliculaires et des LB naïfs et mémoires atypiques CD21-/low B et typiques CD21+ et iii) des stratégies d’analyses de données innovantes basées sur le machine learning (ML) et la fouille de données.

Le projet sera structuré en trois work-packages (WP) :
Le WP1 visera à collecter des échantillons et à générer les données globales et en cellule unique. Pour les analyses globales des TCR et BCR, nous utiliserons des échantillons sanguins prélevés chez soixante patients SSP sélectionnés en fonction de leur statut clinique au moment du prélèvement sanguin - sans lymphoprolifération, avec lymphoprolifération ou avec un lymphome de la zone marginale - et chez cinquante volontaires sains (VS). Pour les analyses en cellules uniques des TCR, BCR et du transcriptome, nous utiliserons des biopsies sanguines et salivaires provenant de quinze nouveaux patients SSP (5 par statut clinique).
Le WP2 se concentrera sur l'identification des signatures TCR et BCR à partir des données globales du sang, dans le but (i) d'identifier les signatures TCR et BCR du SSP pour chaque sous-population analysée par rapport aux VS et (ii) d'identifier les signatures TCR et BCR de la progression du SSP. Ces analyses seront réalisées à l'aide d'approches de ML maîtrisées par l'équipe (comme les analyses discriminantes et les modèles linéaires généralisés).
Le WP3 analysera les données de cellules uniques pour identifier les TCR et BCR enrichis dans les glandes salivaires des différents groupes de patients et déduire leur spécificité en utilisant le deep learning combiné avec la fouille de données de TCR et BCR annotés.

L'ensemble du projet sera mené par une équipe composée d'immunologistes et de cliniciens ayant une expertise dans les maladies auto-immunes, la recherche translationnelle et fondamentale ainsi que dans l'analyse de données de haute dimension, en particulier les TCR et BCR.

Les résultats de TALISMAN fourniront des informations mécanistiques sur la physiopathologie du SSP et la progression vers le LNH, ce qui pourrait conduire à l’identification de nouvelles thérapies basées sur des anticorps ou des TCR et de nouveaux marqueurs pronostiques et théranostiques, pour une meilleure prise en charge des patients. Ces progrès devraient profiter à l'ensemble du domaine des MA.