Contribution de l'autophagie à l'inflammation au cours de l'ischémie cérébrale et de la thrombolyse: régulation et conséquences de l'infiltration de cellules immunitaires dans le cerveau – AutophagySTROKE

Un accident vasculaire cérébral ischémique (AVC) est causé par un arrêt soudain du flux sanguin cérébral à la suite de l'obstruction d'une artère. Aujourd'hui, l'objectif de la prise en charge médicale est de limiter les atteintes cérébrales en induisant la recanalisation de l'artère occluse. A ce jour, la thrombolyse par l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est le seul traitement pharmacologique disponible pour la phase aiguë de l'AVC ischémique. Cependant, ce traitement présente certains effets secondaires dont un risque accru de transformation hémorragique. Nous avons plusieurs preuves montrant que le tPA est impliqué dans les processus inflammatoires post-AVC, et qu’il peut également moduler l’autophagie, qui est responsable de la dégradation des protéines. Notre hypothèse est qu'une partie de l'effet délétère de l'administration de tPA est due à son effet sur la réponse inflammatoire, notamment sur les mécanismes d'infiltration des cellules immunitaires dans le cerveau et qu'elle est due à sa capacité à moduler l'autophagie au niveau des cellules endothéliales. L'objectif de notre projet est de comprendre comment le tPA exerce ses effets délétères inflammatoires et proposer une nouvelle stratégie thérapeutique, OptPA, pour améliorer la thrombolyse. Les objectifs de notre projet sont (1) d'élucider les mécanismes et conséquences de l’action du tPA sur la réponse inflammatoire associée aux AVC ischémiques et (2) d’étudier l’impact de la thrombolyse avec OptPA pour limiter les effets délétères sur la réponse inflammatoire et les transformations hémorragiques du traitement actuel. Notre projet vise à apporter de nouvelles connaissances sur la physiopathologie des AVC et proposer une stratégie thérapeutique pour améliorer la thrombolyse. Nous proposons de réaliser ce projet en utilisant un ensemble de techniques complémentaires avec des modèles pertinents in vitro et in vivo combiné à des techniques d’imagerie de pointe.