Déchiffrer et cibler les défauts d'autophagie dans la rhabdomyolyse – Rhabdophagy

La rhabdomyolyse (RM) est une urgence vitale, caractérisée par la dégradation aiguë des fibres musculaires squelettiques en réponse à un stress comme le jeûne. Nous avons participé à l'identification/description de plusieurs gènes associés à la RM, notamment LPIN1 et TANGO2, et plus récemment RYR3, VPS13C et ANXA6. Tous ces gènes sont impliqués dans le métabolisme des lipides et/ou du calcium. Le jeûne étant un activateur de l'autophagie, nous avons montré que des mutations dans LPIN1 (publié), TANGO2 et RYR3 (soumis) sont associées à un défaut d’autophagie. Le remodelage des lipides membranaires et la signalisation calcique sont impliqués dans l'autophagie, et des défauts d'autophagie ont été associés à des maladies musculaires. Notre objectif est de décliner la physiopathologie de la RM associée à des mutations dans les gènes LPIN1, RYR3, TANGO2, VPS13C ou ANXA6 et d'identifier des traitements ciblés en utilisant une combinaison de poissons zèbres et de myoblastes primaires provenant de patients.
Dans cette hypothèse, nous compléterons les études de flux calcique et mort cellulaire (deux caractéristiques de la RM) dans les myoblastes cultivés en conditions basales ou de stress et nous étudierons si ces mutations associées aux RM affectent les principaux acteurs de l’autophagie, la signalisation TFEB et la composition de la membrane de l'autophagosome. Le deuxième objectif consiste à étudier des poissons zèbres, modèles vertébrés idéaux, et des mutants pour les cinq gènes ont été développés avec des défauts locomoteurs reproductibles. Nous évaluerons les paramètres de la RM et le flux autophagique dans ces modèles in vivo. Enfin, nous testerons l'effet d’activateurs de l'autophagie sur les poissons zèbres, en particulier sur leurs propriétés locomotrices, l'ultrastructure musculaire et le flux autophagique, avec une validation secondaire dans les myoblastes primaires. Ce projet fera progresser la compréhension et le traitement de la RM et des maladies associées.