La dérégulation de FAS dans les mastocytoses et le syndrome lymphoprolifératif auto-immun – ALMA

La mastocytose est une maladie hétérogène caractérisée par une accumulation de mastocytes (MCs) dans la peau ou divers organes. La systémique inclue des formes indolentes et agressives dont la leucémie à mastocytes. Des mutations somatiques activatrices de la tyrosine kinase (TK) du récepteur KIT sont retrouvées dans 90% des cas, mais divers arguments indiquent que d’autres facteurs sont nécessaires au déclenchement de la maladie. Nous avons récemment montré la synergie entre des mutations des gènes hedgehog (Hh) GLI3 et KIT dans le déclenchement de la mastocytose, et avons proposé une thérapie combinant anti-Hh et anti-TKs pour les patients surexprimant les gènes Hh.

En recherchant d'autres événements génétiques, nous avons identifié des patients mastocytose avec des mutations germinales dans la voie apoptotique FAS-FASLG (codon stop FASR250X et missense FASLGH122N). La déficience de cette voie est le principal moteur du Syndrome Lymphoprolifératif AutoImmun (ALPS) mais n'a jamais été étudiée dans la mastocytose. Nous avons aussi découvert que les MCs de patients avec mastocytoses agressives expriment très faiblement FAS à la membrane, indiquant que la dérégulation de FAS est impliquée dans la physiopathologie de la maladie via la résistance à l'apoptose.

Fait intéressant, 75% des patients ALPS portent des mutations germinales sur le gène FAS avec une expressivité variable. Les mutations induisent une inhibition partielle ou totale de FAS, ou la production d'une forme dominante négative qui bloque l'apoptose. Parmi les patients, 15% développent une urticaire et/ou des allergies sévères indiquant que les MCs sont impliqués dans ce contexte physiopathologique.

Nous proposons ici d'étudier les défauts post-transcriptionnels de l’expression de FAS résultant de mutations pathogènes ou de la dérégulation de l'épissage dans les mastocytoses et l'ALPS. De plus, ce travail collaboratif permettra de mettre en lumière la contribution des mastocytes dans les ALPS.