Démultiplexage des réponses IgA et de leur néphritogénicité – DMUX-IgAN

L’ambivalence immune des réponses IgA reste une énigme car tant au niveau de l’immunité systémique que muqueuse, elles mêlent inflammation et tolérance tout en étant très liées à l’immunopathologie. Leur complexité est intriquée à celle du microbiote selon un axe « intestin-immunité » qui devient s'il est dérégulé, un axe « intestin-rein » sans doute à l’origine de la néphropathie à IgA (IgAN).
Les caractéristiques intrinsèques des IgA menant à l’inflammation ou à la tolérance, restent controversée et impliquent de nombreuses variables : synthèse dans la moelle osseuse ou les tissus lymphoïdes associés à l'intestin (GALTs), sous-ensemble de cellules B productrices, polymérisation, glycosylation, spécificité de la région V, équilibre IgA1/IgA2 ou encore fonctions spécifiques des BCR IgA…
Notre objectif est de démultiplexer cette superposition de réponses IgA, et d’étudier tant des échantillons humains (de donneurs et de patients IgAN) que des modèles murins conçus pour l’étude in vivo des propriétés et de la néphrogénicité des IgA. Nous explorerons (1) la diversité des cellules productrices (2) la complexité des répertoires IgA correspondants, notamment en termes de variabilité, glycosylation et polymérisation (3) l'environnement cytokinique et métabolique des cellules IgA+, (4) le réseau IgA-microbiote et (5) la production d'IgA dérégulée dans l'IgAN. Les sous-ensembles B humains seront étudiés par cytométrie en flux, études fonctionnelles et transcriptomique, en parallèle des modèles murins d’IgAN, où pourront être modulés in vivo le microbiote, le régime alimentaire et l'environnement cytokinique des cellules B des GALTs.
Dans un contexte où l’arrivée en immunothérapie de monoclonaux de classe IgA est espérée, une compréhension précise des effets protecteurs vs néphritogènes de cette classe est requise. Des thérapies alternatives modulant la production d'IgA via la modulation du régime ou du microbiote pourraient également être cruciales pour les patients IgAN.