Modélisation de la maladie afin de déchiffrer le rôle et le mécanisme pathogène sous-jacents à un nouveau défaut génétique dans la dystrophie des bâtonnets et des cônes – RP_SOLVEANDCURE

Les dystrophies rétiniennes d'origine génétique (DRG), dont la forme la plus fréquente est la rétinopathie pigmentaire, sont un groupe de maladies rares très hétérogènes sur le plan génétique et qui conduisent progressivement à la cécité. Des progrès intéressant notamment en matière de thérapie génique ont été faits ces dernières décennies mais les options thérapeutiques restent très limitées. Par ailleurs, malgré des outils génétiques de plus en plus performants, il persiste des cas pour lesquels le défaut génétique reste inconnu. L'un des défis posés par ces technologies génétiques est la capacité à révéler de nombreux variants génétiques qui sont difficiles à interpréter dans le contexte de la maladie. Il est donc nécessaire de mener des études systématiques associées à une validation fonctionnelle pertinente pour mieux déchiffrer les défauts génétiques sous-jacents, ce qui permettra de mieux comprendre la maladie et d'améliorer les soins aux patients. L'objectif de ce projet en cours est de caractériser fonctionnellement un nouveau défaut génétique identifié chez des patients atteints de rétinopathie pigmentaire autosomique récessive et de corriger le variant responsable de la maladie par des technologies innovantes d'édition de gènes. Ces travaux comprendront des études in vitro utilisant des cellules d’épithélium pigmenté rétinien et des organoïdes rétiniens dérivés de cellules souches pluripotentes induites de patients, ainsi que des études in vivo utilisant un modèle de poisson zèbre disponible. Les données transcriptomiques et protéomiques disponibles et générées aideront à déchiffrer le mécanisme de la maladie de ce nouveau gène candidat et l'établissement de nouveaux outils d'édition de gènes ouvrira la voie à des thérapies. Le projet proposé conduira à une meilleure compréhension des nouvelles protéines impliquées dans la rétine normale et pathologique et fournira la preuve de concept de traitements innovants, qui peuvent être appliqués à d'autres DRG.