Nouvelles approches physiopathologiques dans la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 – MEN1-PLUS

La Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 1 (NEM1) est une maladie rare due à des mutations du gène suppresseur de tumeur MEN1, caractérisée par 3 lésions : hyperparathyroïdie primaire, adénome hypophysaire et tumeur neuroendocrine digestive. 27 à 70% des patients décèdent des conséquences de la maladie. Malgré un phénotype très spécifique, la mutation causale n’est pas toujours identifiée, en particulier chez ceux présentant une forme incomplète de la maladie, les privant d’une prise en charge adaptée et d’un conseil génétique.
La NEM1 est une maladie au long court, les lésions surviennent à tout âge, sans corrélation génotype-phénotype. La pénétrance est complète mais l’expression est variable, même au sein d’une famille. Nous avons montré que les patients présentant une mutation de MEN1 en mosaïque développaient un phénotype aussi sévère que les autres.
Pour réduire le nombre de patients en impasse diagnostic, notre objectif est de rechercher des anomalies non conventionnelles comme les mosaïcismes, les mutations du promoteur ou introniques profondes, et de réaliser des tests fonctionnels pour la classification des variants de signification inconnue (VSI). Pour cela nous utiliserons le séquençage à haut débit de l’ADN et de l’ARN extrait du sang des patients. L’étude de l’impact des VSI sera réalisée sur un modèle d’organoïde hypophysaire humain mis en place au laboratoire, après introduction par Crispr-Cas9.
Pour mieux comprendre la variabilité d’expression de la maladie, nous nous intéresserons aux facteurs non-cellules autonomes qui participent au développement des tumeurs. Ceci sera fait sur un modèle murin de la maladie en mosaique obtenus à partir de souris Men1 déficientes dans les cellules dérivées de la crête neurale à différents stades de leur différentiation. Nous en étudierons les conséquences sur les tissus des lésions de la NEM1. Cette approche pourrait permettre d’identifier d’une façon originale de nouvelles cibles thérapeutiques.