Optimisation du meilleur candidat médicament dérivé des Peptides natriurétiques pour disperser le biofilm de Pseudomonas aeruginosa et validation in vivo – APPOLON

Les patients atteints de la mucoviscidose (CF) meurent souvent des conséquences d'infections respiratoires chroniques récurrentes dues principalement au pathogène opportuniste Pseudomonas aeruginosa. Ces infections ne sont pas contrôlées en raison de fréquentes résistances aux antibiotiques, favorisée par la formation de biofilms bactériens qui s’installent et persistent au cours de l’infection chronique. Étant donné qu’aucun nouveau médicament antimicrobien émerge, il y a un besoin urgent d'approches complémentaires améliorant l'activité des médicaments antimicrobiens disponibles, tels que les agents anti-biofilms. Nous venons de montrer la forte capacité des peptides natriurétiques (NPs) à disperser les biofilms établis et à faciliter l'élimination de l'infection chronique à P. aeruginosa dans un modèle murin, après liaison à une cible bactérienne spécifique. De manière intéressante, les NPs potentialisent l'activité antibactérienne des antibiotiques et nous avons identifié des membres de cette famille ayant une activité différente suggérant une relation structure-activité. L'objectif du projet APPOLON est de générer le candidat médicament idéal sous la forme d'un peptide dérivé de NPs pour le traitement de l'infection récurrente à P. aeruginosa. Pour cela, nous allons 1) Identifier in vitro, parmi les NPs disponibles, le peptide le plus actif contre les biofilms; 2) Modifier les peptides les plus actifs pour optimiser son efficacité et sa biodisponibilité; 3) Valider l'effet des deux peptides modifiés les plus actifs chez des souris WT et Scnn1b-Tg, souris qui miment la mucoviscidose; 4) Détailler le mécanisme d'action des peptides sur les biofilms bactériens. Les résultats obtenus permettront de proposer rapidement un candidat médicament pour l'éradication d’infections respiratoires chroniques. Cette approche “soft” évitera très probablement le risque de mise en place d'un mécanisme de résistance à ce médicament. Ceci sera essentiel pour les patients atteints de la mucoviscidose et également pour les patients intubés en soins intensifs ou lors d’exacerbations aigues chez ceux souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).