Role des anomalies du métabolisme de l’ARN dans les anomalies dysimmunitaires chroniques chez les patients post-septiques – SEPSI-Splice

Notre projet vise à étudier l'impact des altérations de l'épissage de l'ARN sur la persistance des réponses inflammatoires et immunosuppressives délétères chez les patients atteints de sepsis, une dysfonction organique potentiellement mortelle secondaire à une réponse dérégulée de l'hôte à l'infection. Malgré le contrôle de l'infection initiale, certains patients développent des altérations immunitaires prolongées responsables de complications à long terme telles que des réadmissions, des réinfections, des événements cardiovasculaires et une mortalité tardive. À ce jour, les mécanismes sous-jacents à l'inflammation et à l'immunosuppression persistantes après le sepsis restent largement inconnus. Notre laboratoire a récemment identifié une association entre l'inflammation et l'altération de la fidélité de l'épissage de l'ARN dans le contexte de l'inflammation chronique de l'intestin. Bien qu'un nombre croissant de maladies affectant les régulateurs de la fidélité de l'épissage soient découvertes, ce domaine de recherche reste peu exploré dans le sepsis, avec quelques etudes faisant état d'ARN mal épissés ou de l'accumulation d'espèces d'ARN non canoniques dans les PBMC (cellules mononucléaires du sang périphérique) des patients atteints de sepsis. Malgré les conséquences fonctionnelles prédites sur la fonction biologique des protéines codées et donc sur le protéome cellulaire, l'impact réel des variants d'épissage de l'ARN reste inexploré dans le sepsis. Nous postulons que la persistance des réponses dérégulées de l'hôte à l'infection conduisant aux séquelles immunitaires à long terme après le sepsis est liée à des dysfonctionnements du métabolisme de l'ARN, à la fois aux niveaux quantitatif (expression génique différentielle) et qualitatif (épissage alternatif dérégulé).
Dans ce contexte, les objectifs du projet SEPSI-Splice sont les suivants :
• WP1 : Réaliser une étude longitudinale approfondie des altérations quantitatives et qualitatives du transcriptome des leucocytes pendant les phases aiguë, de récupération et de convalescence du sepsis, dans le but de démêler l'hétérogénéité des trajectoires biologiques des patients.
• WP2 : Découvrir les conséquences fonctionnelles de l'épissage alternatif dans le sepsis et explorer leur impact sur le protéome des monocytes
• WP3 : Identifier les mécanismes potentiels responsables d’un épissage défectueux chez les patients atteints de sepsis, avec un intérêt particulier pour le mécanisme reliant l'anti-inflammation et la fidélité de l'épissage de l'ARN.
Ainsi, le projet SEPSI-Splice mettra en lumière le métabolisme de l'ARN dans la recherche sur le sepsis. Grâce à une description détaillée des états d’épissages de l'ARN, nous nous nous attendons à identifier des mécanismes ciblables visant à restaurer l'homéostasie du patient et à améliorer la récupération après la sepsis. L'approche longitudinale systématique intégrée à notre programme de recherche devrait permettre de découvrir de nouveaux biomarqueurs visant à attribuer aux patients des endotypes longitudinaux spécifiques et à prédire la survenue de complications à long terme. Dans cette perspective, ce projet devrait fournir une quantité considérable de données protéogénomiques pouvant être utilisées ultérieurement pour développer des modèles d'apprentissage automatique pour prédire le devenir des patients.