Role des acides gras polyunsaturés dans les interféronopathies de type I – AlphA

La protéine STING (stimulator of interferon genes) joue un rôle central dans l’initiation des réponses inflammatoires en présence d’acides nucléiques cytosoliques pathologiques. Nous avons récemment décrit un rôle direct de STING dans le contrôle de la désaturation des acides gras polyinsaturés (AGPI) de la famille des Omega-3 et Omega-6. De plus, dans un modèle d’interféronopathie de type I (T1IFN) présentant une activation chronique de STING, nous avons montré une accumulation massive de dérivés d’AGPIs de la famille des Omega-6, qui sont connus pour avoir des activités pro-inflammatoires et immunomodulatrices et sont généralement considérés délétères. Nous émettons donc l’hypothèse que le contrôle des AGPI par STING contribuerait au tableau clinique associé aux T1IFNs. En ce sens, nous avons aussi pu mesurer une diminution de l’inflammation dans des modèles de T1IFNs suite à un traitement avec un excès d’Omega-3. Ainsi, à travers le projet AlphA, nous établirons les mécanismes moléculaires qui régissent le contrôle de la désaturation des AGPI par STING et leur conservation dans différents modèles de T1IFNs. De plus, nous confirmerons le rôle inhibiteur des Omega-3 sur l’activation de STING et évaluerons l’impact de diminuer la désaturation des Omega-6 sur l’inflammation STING-dépendante ou indépendante. Pour répondre à ces questions, nous combinerons des approches in vitro et in vivo, des approches de biochimie, biologie cellulaire, et moléculaire ainsi que des approches de lipidomique. Nous bénéficierons d’un accès privilégié à des échantillons issus de patients à travers une collaboration avec des cliniciens. Ce projet nous permettra donc d’établir le rôle des AGPIs dans les T1IFNs, ainsi que d’autres pathologies présentant une activation chronique de STING. AlphA ouvrira donc des perspectives thérapeutiques, notamment à travers le ciblage de la fonction métabolique de STING et la supplémentation en Omega-3 des patients.