Autoinflammation chez des patients présentant un déficit héréditaire en IRAK4 : un paradoxe – AIDIRAK

Depuis leur première description en 2003, les déficits complets autosomiques récessifs en IRAK-4 ou MyD88, deux protéines essentielles aux réponses cellulaires via les récepteurs IL-1 (y compris IL-1R, IL-18R et IL-33R) et Toll-like (à l’exception de TLR3), conduisent sélectivement à des infections bactériennes pyogènes (généralement due à Streptococcus pneumoniae ou Staphylococcus aureus) avec un défaut d’inflammation biologique et clinique. Malgré leur déficit immunologique profond, les patients déficients en IRAK-4 ou MyD88 présentent très rarement d’autres phénotypes cliniques, comme d’autres infections, cancer, allergie, auto-immunité ou auto-inflammation. Cependant, les équipes de Boisson et Crow ont récemment recruté un total de 12 patients (10 familles) avec des variants bi-alléliques privés ou rares dans IRAK4 présentant une auto-inflammation et/ou une auto-immunité (syndrome d’Aicardi-Goutières, lupus érythémateux disséminé, fièvre récurrente). Remarquablement, tous les patients sauf deux issus de la même famille ont au moins un allèle faux-sens, une proportion beaucoup plus grande que chez les patients présentant un déficit et des infections bactériennes pyogènes. Nous émettons les hypothèses que 1) ce phénotype auto-inflammatoire/auto-immun atypique est paradoxalement dû à ces génotypes spécifiques dans IRAK4 ; et 2) mécaniquement, au moins un allèle d’IRAK4 (le variant faux-sens) chez ces patients est gain de fonction ou néomorphique, et kinase-dépendant, dans le contexte de l’autre allèle IRAK4 perte de fonction en trans. Nous allons tester les deux hypothèses, afin d’établir la causalité entre génotype et phénotype, tout en disséquant le mécanisme de ce surprenant nouveau déficit génétique de l’immunité. Nous avons déjà depuis la soumission recruté deux nouveaux patients et développé les premiers outils d’analyse afin de tester notre hypothèse (lignée cellulaire déficiente en IRAK-4 et test d’activité in vitro d’IRAK-4). Notre étude fournira un nouvel éclairage sur les fonctions biochimiques et immunologiques d’IRAK-4 chez l’homme. Il aura également un impact sur la santé des patients, permettant aux médecins d’intervenir sur la base d’une compréhension rationnelle des mécanismes de la maladie.