L'association de traitement pharmacologique par metformine ou semaglutide à la chirurgie métabolique chez les patients avec obésité : y a-t-il un effet synergique sur la réponse intestinale ? – BARGAIN

La chirurgie métabolique (CM) est considérée la thérapie la plus efficace pour le traitement de l'obésité et de ses comorbidités, en particulier le diabète de type 2 (T2D). La réponse hormonale postopératoire de l'intestin est un facteur clé dans l'amélioration de ce dernier. Cependant, une proportion importante de patients présente une reprise de poids et un T2D récurrent à moyen et long terme. La thérapie combinée pourrait être une approche efficace pour augmenter la durabilité de la perte de poids et de la rémission du diabète. La metformine et le sémaglutide utilisés dans le traitement du T2D pourraient imiter certains des effets de la CM sur la réponse hormonale de l'intestin, en particulier en stimulant la voie de signalisation GLP-1. Nous émettons l'hypothèse que la combinaison de ces médicaments antidiabétiques avec la CM pourrait amplifier l'efficacité des deux thérapies chez les patients à haut risque de récidive. L'objectif général de ce projet de recherche est d'acquérir une compréhension fondamentale des mécanismes physiologiques sous-jacents à l'effet de la metformine/sémalutide lorsqu'elle est combinée à la CM sur la régulation de l'homéostasie du glucose et du poids corporel. Nous avons formé une équipe multidisciplinaire pour élucider comment une telle combinaison affecte les réponses de l'intestin en utilisant une approche translationnelle qui combine des études cliniques et précliniques. Chez l'homme, nous travaillerons sur deux cohortes de sujets avec obésité ayant subi une CM et traités par metformine (Tâche 1) ou sémaglutide (Tâche 2) pour déterminer la réponse intestinale postprandiale ainsi que la composition/activité métabolique du microbiote. La tâche 1, l'étude BAROMET, est un protocole ancillaire de l'essai DiabOUT et comprend 20 patients dans le groupe metformine et 20 patients dans le groupe soins standard. La tâche 2 impliquera des patients ayant subi une CM et recevant du sémaglutide. Dans les deux tâches, les patients subiront un repas test standardisé pour mesurer les hormones intestinales et pancréatiques postprandiales et fournir des échantillons de selles pour l'analyse du microbiote. Chez les animaux, nous travaillerons sur des modèles de CM chez les rats avec et sans diabète traités avec de la metformine ou du semaglutide afin de caractériser l'homéostasie du glucose et la sécrétion d'hormones gastriques et pancréatiques (Tâche 3) et de caractériser l'adaptation et la fonction intestinale (Tâche 4). Pour la tâche 3, avant et après la chirurgie, et 3 semaines après les traitements médicamenteux, un repas test sera effectué pour déterminer les changements dans la sécrétion d'hormones intestinales et pancréatiques et les selles seront collectées pour analyser le microbiote intestinal. Pour la Tâche 4, après le sacrifice des animaux, le pancréas, le tractus gastro-intestinal et le foie seront analysés pour déterminer le nombre et la sensibilité des cellules endocrines ainsi que les fonctions hépatiques. L'absorption et le métabolisme du glucose intestinal ainsi que le nombre de cellules entéroendocrines seront également évalués. L’analyse du microbiote intestinal chez l'homme et les rats fera partie de la tâche 5. Ce projet permettra de mieux comprendre l’effet intestinal des médicaments antidiabétiques proposés chez les patients diabétiques opérés de CM, et in fine, d’aider à déterminer les classes thérapeutiques les plus adaptées dans ce contexte précis de modification de l’anatomie digestive.