Site de contact RE-mitochondrie des différents types cellulaires lors de la progression ou régression de la stéatose hépatique non-alcoolique – CEMPR

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) affecte un 1/3 de la population adulte mondiale. Sa physiopathologie complexe est partiellement élucidée. La présence d’une insulino-résistance (IR), de stéatose et d’inflammation du foie favorise la stéatohépatite (NASH). Lors de la NAFLD, la composition du foie est remodelée passant d’une prédominance des cellules parenchymateuses à une augmentation des cellules non parenchymateuses (NPC) incluant les cellules endothéliales sinusoïdales (LSEC), les cellules de Küpffer (KC) et les cellules stellaires (HSC). Les NPC favorisent l’activation, la prolifération et le recrutement des cellules immunitaires circulantes en réponse au stress hépatocellulaire. La variabilité des réponses des différents types de NPC influence la progression ou la régression de la NAFLD. Les NPC sont donc des actrices clées dans ce processus.
L'équipe du coordinateur a montré que la stéatose et l’IR résultent d'une mauvaise communication entre le réticulum endoplasmique (RE) et les mitochondries au niveau des membranes associées aux mitochondries (MAM) dans les hépatocytes. Le défaut de couplage calcique entre mitochondries et RE est un facteur précoce, causal et réversible de la stéatose hépatique et de l’IR. Les laboratoires partenaires ont élucidé les mécanismes clés de l'adaptation mitochondriale, le rôle des mitochondries dans la régulation de la réponse immunitaire lors de l’IR et des interactions bénéfiques entre KC et LSEC lors de la NAFLD. Néanmoins, le rôle des MAM dans le contrôle de la fonction mitochondriale et du devenir cellulaire des NPC reste inconnu. Des données préliminaires prometteuses indiquent que les MAM influencent les réponses de la niche immunitaire hépatique, avec une régulation potentielle de l'inflammation. La dynamique des MAM varie aussi dans les LSEC et les HSC s’activant pour la capillarisation sinusoïdale et le dépôt de matrice extracellulaire. Cependant, il reste à étudier si les mécanismes médiés par les MAM peuvent contrôler l'adaptation des NPC dans la NAFLD.
Compte tenu de nos données préliminaires, nous proposons que des altérations de la communication mitochondries-RE spécifiques à chaque type cellulaire, régulent la progression de la NAFLD et la capacité de restauration du foie. Nous testerons cette hypothèse en 1) étudiant la dynamique des MAM et la fonction mitochondriale dans les NPC et les hépatocytes lors du développement et l’amélioration de la NAFLD in vivo ; 2) ciblant les MAM dans les différents lignages de NPC et les hépatocytes, pour modifier les réponses au stress métabolique ; et 3) évaluant la dynamique des MAM et des signatures moléculaires associées aux MAM dans les biopsies hépatiques humaines et dans la circulation.
Nous appliquerons d’abord des interventions nutritionnelles induisant le développement et l’amélioration de NAFLD à des souris de type sauvage ou porteuses d’un rapporteur spécifique de certains lignages de NPC. Ensuite, nous appliquerons des stratégies d'espacement ou de liaison moléculaire ciblées sur les organites pour perturber ou renforcer expérimentalement les MAM dans des cultures primaires de NPC. La dynamique des MAM sera analysée par un test de ligature de proximité in situ et une imagerie structurelle ; les adaptations cellulaire, mitochondriale et moléculaire seront cartographiées. Enfin, l’altération des MAM sera étudiée dans différents stades de NAFLD dans des banques de biopsies de foie humain. Une étude clinique pilote évaluera, avant et après la chirurgie bariatrique, la dynamique des MAM et des signatures moléculaires associées, dans les tissus et la circulation.
Le consortium rassemble des leaders établis dans les domaines de la biologie mitochondriale et de la NAFLD. Le projet CEMPR produira des données précieuses de la diversité fonctionnelle des MAM et des mitochondries au sein des NPC du foie dans la NAFLD et promet d'élargir le répertoire de cibles thérapeutiques susceptibles de modifier l'évolution de la NAFLD.