Détermination du mode d'action hypocholestérolémique & des propriétés anti-athérogènes du variant E97G de la lipase hépatique – HEPALIPA

En dépit de l'émergence de solutions thérapeutiques innovantes au cours de ces dernières années, il semble nécessaire de rechercher de nouvelles pistes thérapeutiques hypocholestérolémiantes car une large proportion de patients à risques n'atteint pas ses objectifs de réduction du cholestérol et reste à risque de développer une maladie cardiovasculaire athérosclérotique.

Récemment, nous avons caractérisé la seconde cause génétique d'hypocholestérolémie familiale combinée en identifiant une mutation « gain de fonction » dans le gène LIPC codant pour la lipase hépatique. Cette variante LIPC-E97G modifie la conformation structurelle de l'enzyme et augmente fortement son activité phospholipase. De façon intéressante, son expression ectopique chez des souris humanisées APOE*3.Leiden.CETP mime le phénotype lipidique humain en réduit rapidement et durablement les concentrations plasmatiques en phospholipides, triglycérides et cholestérol.

Notre projet visera à :
1) Identifier et caractériser de nouveaux variants LIPC dans des cohortes de patients hypocholestérolémiques présentant une absence d’origine génétique connue expliquant leurs concentrations plasmatiques basses en cholestérol.
2) Comprendre le mode d'action et les voies impliquées dans les effets hypolipidémiants du LIPC E97G.
3) Evaluer les propriétés pro- ou anti-athérogènes du variant LIPC E97G chez l'homme et la souris.

Le décryptage du mécanisme d'action du variant E97C de LIPC est d'une importance capitale car : 1) cela permet de caractériser une nouvelle voie de catabolisme des lipoprotéines indépendante du récepteur au LDL ; 2) cela souligne l'importance de l'activité phospholipase sous-explorée dans l'homéostasie des lipoprotéines ; 3) cela ouvre une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de l'hypercholestérolémie sévère.