Identification des fonctions musculaires sous le contrôle de la protéine NumA1 – NuCytAct

La fonctionnalité musculaire dépend de l'expression de gènes, régulée à une localisation spécifique et à un moment donné, le long de la fibre musculaire. Les noyaux des fibres musculaires sont situés entre la membrane plasmique des fibres et les structures myofibrillaires. Cette localisation périphérique des noyaux induit des changements drastiques dans leur forme, principalement dus aux forces appliquées sur l'enveloppe nucléaire. Cette adaptation conformationnelle des noyaux stabilise les forces mécaniques internes et externes aux noyaux et régule ainsi l'organisation de la chromatine et l'expression des gènes, suggérant que le maintien des noyaux à la périphérie des fibres musculaires matures est primordial pour ajuster l'homéostasie des muscles squelettiques.

De ce point de vue, les conséquences fonctionnelles d’une altération du positionnement des noyaux observé dans diverses myopathies restent mal comprises. En effet, on ne sait toujours pas comment le positionnement des noyaux dans les fibres musculaires régule l'expression des gènes et comment ce positionnement contrôle des voies de signalisation agissant sur la fonctionnalité musculaire. Grace à un criblage utilisant des siARN sur des myotubes en développement, nous avons identifié un nouveau candidat impliqué dans l'organisation des noyaux dans les fibres musculaires. En effet, cette protéine agit comme un régulateur essentiel sur la localisation et l’ancrage périphérique des noyaux à la fois dans des fibres en développement et dans des fibres musculaires matures.

Notre consortium a pour objectif de comprendre l’interaction entre l'architecture/la mobilité des noyaux et l’expression spatiale des gènes dans les fibres musculaires. Cette étude permettra de comprendre la progression de maladies reliées à des défauts de localisation nucléaire. En utilisant des modèles in vitro de formation de muscle squelettique et de nouveaux modèles murins dans lesquels l’expression de notre gène d’intérêt sera altérée, nous proposons de cartographier l'influence de la mobilité des noyaux sur l'expression des gènes. Cette approche multidisciplinaire identifiera les voies moléculaires impliquées dans l'intégrité des muscles squelettiques.