Etude du rôle de la perte d'ORAI3 dans la transdifférenciation neuroendocrine du cancer de la prostate – AURORA

Le calcium est un second messager impliqué dans différentes voies de signalisation intracellulaires régulant la prolifération, l’apoptose, la sécrétion ou encore la migration. Ces signalisations calciques nécessitent notamment une régulation fine des échanges d’ions calcium entre le milieu extracellulaire et le cytosol assurée par des canaux calciques de la membrane plasmique. Différents types de perturbations peuvent néanmoins affecter le rôle physiologique de ces canaux. En effet depuis 15 ans, des chercheurs ont identifié des canaux ioniques participant à la progression tumorale. Le cancer de la prostate (CaP) est la tumeur maligne humaine non cutanée la plus courante et la troisième en termes de mortalité chez les hommes(OMS 2021). Les thérapies ciblant les androgènes (anti-ADT) représentent les premières options de traitement des CaP localisés, avec la chirurgie et la radiothérapie. La très grande majorité des CaP deviennent après une thérapie anti-ADT, résistants à la castration et 20% d'entre eux évolue vers un phénotype neuroendocrine (CaP-NE). Le taux de survie des patients NE est faible (30 %), avec une survie médiane de 9 à 36 mois et peu d'options de traitements. Des analyses bio-informatiques de données publiques de patients CaP-NE ont révélé sa signature moléculaire. De manière surprenante, nous avons observé la régulation négative d'un gène codant pour un canal calcique : ORAI3. Un résultat inattendu car nous avons montré que ORAI3 est surexprimé dans le CaP avancé et participe à la prolifération des cellules tumorales et la résistance à l'apoptose (Dubois et al., 2014). Je propose d’étudier le rôle de la perte d’ORAI3 dans la transdifferenciation NE et dans l’acquisition de propriétés métastatiques. Pour ce faire des approches Omics seront mises en place en utilisant des modèles in vitro et in vivo afin d’identifier les mécanismes médiés par ORAI3 et ainsi proposer de nouvelles stratégies de traitements combinées contre ces formes agressives du CaP.