Rôle des variants ACTG2 dans le syndrome Pédiatrique de PseudoObstruction Intestinale – Smooth_PIPO

Le syndrome de Pseudo-Obstruction Intestinale Pédiatrique (PIPO) est une maladie rare et sévère entraînant une incapacité chronique de l’intestin à propulser son contenu. Ce syndrome est souvent associé à des dysfonctionnements de la vessie et de l'utérus. A ce jour, il n'existe aucun traitement, seule une nutrition artificielle (entérale ou parentérale) est proposée aux nourrissons pour assurer leur croissance, mais la morbidité reste élevée. D'un point de vue anatomopathologique, nous avons décrit un dysfonctionnement du muscle lisse qui tapisse la paroi de l'intestin chez les patients PIPO. Récemment, des mutations faux-sens hétérozygotes pathogènes du gène ACTG2, qui code pour l'Actine gamma du muscle lisse, ont été trouvées chez les patients PIPO, ceux qui développent la dysmotilité digestive la plus sévère et le devenir le plus incertain. Alors que 40 % des patients PIPO sont porteurs de variants d'ACTG2, les mécanismes physiopathologiques induits par ces variants sur le développement et la fonction des muscles lisses digestifs n'ont pas été étudiés. Cela est principalement dû au manque de modèles pertinents pour étudier l'impact de ces variants sur l’homéostasie des muscles lisses au niveau moléculaire, cellulaire et tissulaire ainsi qu'au niveau fonctionnel (motricité digestive). Notre projet vise à élucider les mécanismes qui gouvernent la différenciation et la fonction des muscles lisses digestifs chez les patients PIPO portant les variants ACTG2, du niveau cellulaire au niveau de l’organe (Objectif 1). Nous identifierons les mécanismes pathogéniques induits par les variants d'ACTG2 (Objectif 2) afin de développer des approches pour contrecarrer l’effet délétère des formes mutantes de gSMA (Objectif 3). Cette compréhension est nécessaire pour comprendre les mécanismes pathogènes et développer des traitements pour le syndrome PIPO qui pourraient être transposés aux patients adultes atteints de Pseudo-Obstruction Intestinale Chronique (POIC).