Le rôle des récepteurs nucléaires dans la détermination/le développement des ovaires et les pathologies humaines associées – NUC-OVAR

Au cours du développement embryonnaire, la formation de l'ovaire a longtemps été considérée comme une voie passive se produisant « par défaut », contrairement à celle du testicule. Sur la base de nos données récentes obtenues dans l’espèce humaine, nous faisons l'hypothèse que les récepteurs nucléaires jouent un rôle actif et clé dans le développement ovarien en réprimant notamment les réseaux de régulation géniques pro-testiculaires. Nous avons développé un modèle de reprogrammation cellulaire in vitro qui récapitule le développement des cellules de la granulosa ovariennes humaines in vivo. Nous utiliserons ce système pour modéliser les effets de variants des récepteurs nucléaires NR2F2, NR5A1 et NCOR2 qui provoquent des pathologies d’inversions du sexe chez des individus XX (hommes XX), ainsi que pour définir les voies de régulation géniques impliquées dans le développement normal de l'ovaire, et dans sa pathologie. Nous caractériserons davantage ces réseaux en identifiant les complexes protéiques qui impliquent ces récepteurs nucléaires au cours de la formation précoce de l’ovaire. Les nouvelles données générées par ces approches seront utilisées pour explorer un grand nombre de génomes issus d'individus présentant des pathologies liées au développement ovarien précoce. Il s'agit d'un projet ambitieux et innovant, qui combine reprogrammation cellulaire, culture d’organoïdes, transcriptomique à l’échelle de la cellule unique, modélisation de variants, étude des réseaux d'interactions protéine-protéine et génétique humaine. Les résultats de ce projet devraient permettre de mieux comprendre les mécanismes régissant la physiopathologie ovarienne, ce qui aura non seulement un impact translationnel immédiat, mais qui générera d'autres pistes de recherche, notamment sur les mécanismes régulant le choix du destin cellulaire, ainsi que les origines, les mécanismes et la progression des maladies en biologie de la reproduction.