La voie BMP9/BMP10/ALK1: un nouveau mécanisme immunomodulateur dans les pathologies vasculaires – BUILD

Les vaisseaux sanguins et lymphatiques sont les principals voies empruntées par les cellules immunitaires, permettant l’accès à tous les tissus et aux sites de stockage dans les organs lymphoides. Les avancées du séquençage à haut débit (notamment le single cell RNA seq), ont permis d’obtenir des résultats suggérant que des sous-types de cellules endothéliales spécifiques jouent des rôles immunomodulateurs spécifiques du lit vasculaire dans lequel elles se trouvent. Comprendre les mécanismes qui contrôlent ces cellules endothéliales immunomodulatrices peut avoir un impact sur de ne nombreuses pathologies. Par exemple, on pense que certaines maladies vasculaires comme la maladie de Rendu-Osler (RO) et l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) sont déclenchées ou aggravées par l’inflammation.

Des mutations dans la voie de signalisation BMP9/BMP10/ALK1 sont associées à RO et HTAP. Nous avons obtenu récemment des données phosphoprotéomiques et RNAseq qui suggèrent que BMP9 et BMP10 ont un effet immunomodulateur sur les cellules endothéliales. Nous avons par ailleurs observé de l’inflammation au niveau des poumons et du foie de souris transgéniques déficientes en BMP9 et BMP10. Je propose d’étudier le rôle immunomodulateur de la voie de signalisation BMP9/BMP10/ALK1, et ses conséquences sur les maladies vasculaires, en particulier la maladie de RO. Notre hypothèse, basée sur des résultats préliminaires, est que BMP9 et BMP10 réduisent la réponse aux cytokines proinflammatoires. Je souhaite déterminer quels sous-types cellulaires sont impliqués ainsi que les mécanismes moléculaires. L’hypothèse sera testée in vitro (modèles d’organe sur puce), avec des cellules de donneurs sains et de patients et in vivo à l’aide de modèles murins. Ce projet mènera à l’identification de nouvelles opportunités thérapeutiques pour la maladie de RO et potentiellement pour d'autres maladies vasculaires. Les résultats seront également d'intérêt général dans le domaine de la biologie vasculaire.