La détermination du sexe comme modèle pour comprendre la régulation génétique du développement – SexGenReg

Les objectifs de cette demande sont de définir (i) les éléments de réponse clés impliqués dans la régulation de l’expression des gènes (GRE) et (ii) les réseaux de régulations géniques (GRN) qui régissent le choix du destin cellulaire lors de la détermination du sexe chez l’Homme (DS). La DS chez les mammifères est un processus étroitement contrôlé et très complexe, dans lequel les ébauches gonadiques embryonnaires bipotentielles formeront soit des testicules, soit des ovaires. Ce processus est régi par des voies de régulation de gènes mal comprises et mutuellement antagonistes. Nous avons identifié plusieurs facteurs génétiques impliqués dans le DS. Cependant, leur hiérarchie et la manière dont ces GRN interagissent pour réprimer un destin cellulaire tout en favorisant l'autre reste à déterminer. Chez l’Homme, les erreurs dans la détermination des testicules sont responsables d’un phénotype rare appelé dysgénésie gonadique de type 46,XY. Nos recherches indiquent que seulement 50% des cas peuvent être expliqués par des variants pathologiques dans les séquences codantes. Nos données récentes indiquent que, contrairement à d'autres maladies congénitales, le phénotype chez ces patients est dû à des variants dans les GRE. Ce projet vise à définir les GRE et GRN fonctionnellement importants dans la détermination du sexe en utilisant une approche multidisciplinaire combinant la génomique humaine sur les maladies rares, l'analyse informatique et les modèles murins. Nous utiliserons également un modèle organoïde de testicules humains que nous avons récemment développé, qui récapitule la détermination des testicules humains in vivo et qui peut modéliser avec succès les variants pathogènes de GRE. La définition des GRE/GRN contrôlant la DS et l’identification des variants génétiques qui perturbent ce processus, fourniront un modèle général de la régulation de l'expression des gènes et des décisions génétiques qui régulent le destin cellulaire.