Cibler la ferroptose dépendante du métabolisme du fer pour induire la mort non canonique du mélanome uvéal – IronMed

Le mélanome uvéal métastatique (MUm) est un cancer mortel pour lequel il y a un besoin urgent d’identifier des cibles thérapeutiques efficaces. Une des principales altérations du MUm associées à une survie réduite est la perte du gène BAP1 qui induirait un phénotype de type cellules «souches» (CS). Dans de nombreux cancers, les CS, jouent un rôle important dans l'évolution de la résistance thérapeutique, le développement de métastases et les récidives tumorales. Par conséquent, le ciblage des CS est un défi majeur pour le développement de stratégies thérapeutiques efficaces. La salinomycine et des dérivés, ont été montrées dans différents cancers pour perturber le métabolisme du fer et éliminer les CS, via la ferroptose, dont l’intérêt thérapeutique dans le MUm reste à étudier.
Il est à noter que l’analyse de données publiques (TCGA-MU) basés sur des gènes régulés par BAP1, a associé SLC7A11, un régulateur de la ferroptose, à la fonction suppresseur de tumeur de BAP1 dans différents types de cancers.
De plus, bien que la perte du gène BAP1 est une des principales altérations dans le MU, le lien avec le métabolisme du fer, la ferroptose et l’induction d’un phénotype de type CS reste à explorer dans le MU. Ainsi, le rôle critique de BAP1 dans le MU ainsi que le besoin clinique non satisfait, nous incitent à étudier le métabolisme du fer et l’intérêt d’induire la ferroptose dans les cellules de MU de type CS dépendante de BAP1.
Le projet vise à caractériser les bases moléculaires du métabolisme du fer et de la ferroptose après traitement par salinomycine et ses dérivés et la contribution de BAP1 à ces processus; à étudier les mécanismes par lesquels BAP1, en lien avec le métabolisme du fer, régule le phénotype CS des cellules de MU; et à tester in vivo l’effet sur la croissance tumorale de ces composés seul ou en combinaison avec un ciblage des candidats pertinents identifiés dans les axes précédents.
Ce projet original a pour objectif de démontrer qu’une perturbation du métabolisme du fer et l'induction de la ferroptose constituent une stratégie thérapeutique prometteuse pour le MUm.