Augmenter l'activité des phosphodiestérases pour traiter l'insuffisance cardiaque. – PDEtreat4heart

La fonction cardiaque est contrôlée de manière opposée par deux nucléotides cycliques (CNs), l’AMPc et le GMPc, en raison des effets contraires induits par la phosphorylation par la PKA et la PKG des protéines clés du couplage excitation-contraction. Les phosphodiestérases (PDEs) sont des enzymes cruciales car non seulement elles dégradent ces CNs mais les confinent dans des compartiments subcellulaires spécifiques. La production d'AMPc lors de l'activation des récepteurs bêta-adrénergiques (ß-AR) permet au cœur d'accroitre sa fonction lors d’un stress, alors que le GMPc produit lors d’une élévation de monoxyde d’azote (NO) ou des peptides natriurétiques (NPs) la diminue. L'insuffisance cardiaque (IC), cette incapacité du cœur à répondre aux besoins hémodynamiques, en s’aggravant amène au décès des patients dont une proportion importante meurt d'arythmies. Dans ce cadre, l'élévation chronique des catécholamines est délétère car elle participe à la progression de la maladie associée à un profond remaniement de la signalisation ß-AR, à la diminution de l'activité des PDEs et la dé-compartimentation des CNs. En revanche, le NO et les NPs exercent des effets favorables empêchant ce remodelage pathologique.
Notre projet vise à tester si l'augmentation de l'activité des PDEs dans le cœur pourrait limiter la progression de l'hypertrophie et des arythmies associées. Pour cela, nous comparerons les effets bénéfiques d’une thérapie génique par injection d’AAV-9 codant pour les PDEs dans des modèles murins d'IC à ceux de traitements actuels. La surexpression des PDEs dans des cardiomyocytes obtenus de cœurs humains et dérivés de cellules souches humaines pluripotentes induites permettra d'évaluer le potentiel translationnel de notre concept innovant. Ainsi nous mettrons en lumière le rôle des PDEs pour contrôler les voies de signalisation dans des conditions physiologiques et pathologiques et identifierons ces enzymes comme cibles thérapeutiques potentielles pour traiter l'IC.