LA SELENOT pour le contrôle du stress du réticulum comme cible contre l'obésité et ses comorbidités – SELENOBESITY

La prévalence de l'obésité et ses comorbidités a atteint des proportions pandémiques et son fardeau économique et social souligne le besoin de mettre au point des stratégies thérapeutiques au-delà des interventions traditionnelles sur le mode de vie. Il est maintenant bien établi que le cerveau obèse est stressé et l'hypothèse selon laquelle le stress du réticulum endoplasmique (RE) dans les cellules hypothalamiques est causalement lié à l'obésité et aux comorbidités associées a été bien étayée. Nous avons identifié une nouvelle protéine de type thiorédoxine appelée SELENOT qui régule l'homéostasie redox. L'invalidation génétique de la SELENOT chez la souris est létale in utero et la réduction de son expression dans les neurones à POMC ou les cellules beta-pancréatiques, sites majeurs d’intégration du métabolisme provoque une altération des sécrétions hormonales. À l'inverse, l'administration d'un peptide mimétique de la SELENOT, appelé PSELT atténue l'obésité et l'hyperglycémie dans une étude pilote réalisée chez la souris. Notre objectif est de démontrer que la SELENOT est un régulateur important du stress du RE et de la production de la POMC associée à l'homéostasie énergétique, et que le peptide SELENOT que nous avons développé peut représenter un outil thérapeutique précieux contre l'obésité et le diabète de type 2. En particulier, nous aimerions répondre aux questions suivantes: 1. Quels sont les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la régulation du stress du RE par la SELENOT? 2. Quel est le rôle de la SELENOT dans la fonction des neurones à POMC? 3. Quels sont les effets métaboliques du peptide PSELT et son mécanisme d'action. Les données obtenues seront essentielles afin de pouvoir envisager l'utilisation du PSELT en tant que thérapie contre l'obésité et ses comorbidités qui représentent un enjeu prioritaire du système de santé français.