Élucider le rôle d'une protéine Rab dans la MAFLD – RABinMAFLD

Les stéatoses hépatiques associées au métabolisme (MAFLD) sont les maladies hépatiques chroniques les plus courantes. Identifier de nouveaux acteurs et cibles thérapeutiques des MAFLD est urgent car aucun traitement n’est encore approuvé. Nous avons montré que les protéines Rab sont impliquées dans la régulation hépatique du métabolisme du glucose et des lipides par le biais de régulations transcriptionnelle et non transcriptionnelle. Si nous avons identifié les mécanismes moléculaires non-transcriptionnels, le lien moléculaire entre les protéines Rab et le contrôle transcriptionnel du métabolisme reste encore peu compris. Récemment, nous avons découvert qu'une protéine Rab est un gène cible de PPARa, ouvrant une nouvelle connexion entre les protéines Rab endocytiques et le contrôle transcriptionnel du métabolisme des lipides. Nos résultats préliminaires montrent que: 1) l’invalidation de cette protéine Rab augmente l'expression de gènes cible de PPARa, 2) l’invalidation de cette protéine Rab réduit la stéatose induite par les acides gras, 3) le réseau de coexpression de cette protéine Rab est fortement perturbé chez les patients atteints de NASH par rapport aux patients atteints de stéatose simple, et 4) l'expression hépatique de cette protéine Rab est corrélée à la stéatose hépatique, aux lésions hépatocytaires, à l'inflammation et à la fibrose dans le modèle murin de MAFLD.
Sur la base de nos données préliminaires, nous émettons l'hypothèse que cette protéine Rab est un régulateur négatif du contrôle par PPARa du catabolisme des lipide et que son invalidation pourrait avoir un impact bénéfique sur la MAFLD. Dans ce projet, nous étudierons i) l'impact de l’invalidation de cette protéine Rab sur le métabolisme lipidique (Work Package-WP1), ii) comment cette protéine Rab contrôle la transcription dépendante de PPARa (WP2), et iii) l'implication de cette protéine Rab dans les MAFLD (WP3). Le consortium utilisera une approche multidisciplinaire combinant des modèles in vitro, de souris et une cohorte d'échantillons humains pour mieux comprendre le rôle de cette protéine Rab dans les MAFLD.
Ce projet, positionné à l'interface entre endocytose et métabolisme, a le potentiel pour identifier de nouveaux acteurs moléculaires dans les MAFLD.