Fonction de ORC1 dans l'os au cours du développement et du vieillissement. – SKELETORC

Le syndrome de Meier-Gorlin (MGS) est une maladie rare caractérisée par un nanisme primaire, ainsi que des petites oreilles, une hypoplasie de la rotule et parfois des anomalies du squelette. Des variants génétiques affectant la fonction de facteurs d’initiation de la réplication, comme les sous-unités ORC1, ORC4 et ORC6 sont responsables de la maladie, et les variants causant le phénotype le plus sévères affectent le gène ORC1. La substitution de l’arginine 105 en glutamine (R105Q) est la mutation la plus fréquente. Elle se situe dans le domaine BAH de la protéine et réduit la liaison de ORC1 à l’histone H4. L’étude de cellules dérivées de patients, a permis de montrer des défauts de réplication de l’ADN, de l’expression des gènes, du cil primaire et de la biologie des centrosomes. Ces données suggèrent des fonctions diverses pour ORC1 encore peu décrites. Notre projet a pour but de caractériser finement la fonction de ORC1 en étudiant sa fonction au cours du développement grâce à un modèle murin original produit par le laboratoire. Les animaux homozygotes pour la mutation ORC1-R105Q sont viables et présentent un défaut osseux, comme les patients. Ce modèle offre donc une opportunité unique d’étudier la fonction de ORC1 dans un contexte physiopathologique adéquat. Nous décrirons la fonction de ORC1 dans la régulation de l’homéostasie de l’os, et étudierons l’évolution du phénotype osseux au cours du développement et du vieillissement. Nous identifierons aussi les voies de signalisation et les mécanismes régulés par ORC1 et important pour la formation et le remodelage de l’os. Ces données pourront avoir des applications en cliniques pour le bien-être des patients MGS.