Rôles des filaments intermédiaires sur la biologie des membranes et des organites dans la santé et la maladie – MOBIDIC

Le projet MOBIDIC questionne les mécanismes qui permettent aux cellules de répondre au stress environnemental et de comprendre si ces processus sont altérés en situations pathologiques.

Nous proposons d’étudier le rôle des filaments intermédiaires (IFs) dans la biologie des organites liés au stress, comme l'organite pigmenté (PO) et l'autophagosome (AP) qui peuvent se former de novo lors de l'exposition de la peau aux UVs solaires (PO) et lors de l'autophagie dépendante des nutriments (AP).

En réponse à un stress UV ou nutritionnel, des cellules peuvent rapidement générer ces organites qui participent activement à l'homéostasie cellulaire et tissulaire. Cette capacité d'adaptation reste mal comprise, mais doit nécessiter une mobilisation rapide, coordonnée et spécifique de machineries et de membranes intracellulaires pouvant être ciblées dans des contextes pathologiques.

MOBIDIC explore les fonctions membranaires des IFs, leur contribution à la biologie des PO/AP, leur modulation en réponse au stress et leurs défauts dans une maladie génétique rare pigmentaire sans traitement connu, la maladie de Dowling-Degos (DDD) caractérisée par des mutations/perturbations des IFs et des dysfonctionnements des organites liés au stress.

MOBIDIC fait l’hypothèse que les IFs contribuent à la réponse cellulaire au stress en entourant dynamiquement les organites par des structures en forme de cage qui s'ouvrent et se ferment pour échafauder/confiner les membranes. Ce remodelage rapide et local des membranes intracellulaires par les IFs doit permettre d’adapter/coordonner la biologie de ces organites selon le stress et le besoin cellulaire. Nous prévoyons que la mise en cage des POs/APs par les IFs puisse donc être ciblée dans la DDD.

Les données préliminaires montrent que :
1) des réseaux distincts de IFs contribuent à positionner les POs dans des cages d’IFs pour protéger au mieux l'ADN des dommages liés à l'exposition UV, ou à initier la biogenèse des APs en cas de privation de nutriments.
2) des mutations de gènes associés à la DDD (par ex : la kératine 5 des IFs) intégrées dans des systèmes modèles 2D conduisent à des POs anormaux, des APs malformés et un blocage de l'autophagie.

En exploitant des approches de biologie cellulaire et d’imageries dans des systèmes 2D/3D, comme des organoïdes pigmentés de peau porteurs de mutations DDD, MOBIDIC définit 3 axes principaux :
1) l'organisation des IFs, leurs cages et leur association membranaire,
2) le rôle des IFs dans la biologie et la fonction des organites liés au stress,
3) le défaut des IFs et des organites liés au stress dans des systèmes modèles 2D/3D de DDD.

MOBIDIC se compose de partenaires de la région parisienne qui collaborent déjà et ayant une expertise internationalement reconnue dans la biologie de la peau, l'autophagie et la réponse au stress, la dynamique membranaire, les cytosquelettes et la biologie des organites, la physiopathologie de la DDD et les systèmes modèles de maladies associées.

Le coût financier comprend les salaires de jeunes scientifiques qualifiés, de petit matériel, le fonctionnement et l’usage de plateformes technologiques.

Au carrefour de la physiologie, de la biologie cellulaire et de la physiopathologie, MOBIDIC fera bénéficier ces domaines par son engagement à résoudre des questions fondamentales et inexplorées comblant le fossé entre les fonctions cellulaires du cytosquelette, la biologie des organites, et leurs défauts dans des maladies génétiques.

Le succès de MOBIDIC aura divers impacts scientifiques, sociaux et économiques en apportant une meilleure compréhension de la pigmentation et photoprotection de la peau, et du métabolisme cellulaire via l'autophagie qui peuvent causer et/ou être dérégulés dans de nombreux troubles (comme des maladies génétiques et le cancer) touchant toutes types de populations indépendamment de l'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique, de la couleur de peau et de la zone géographique de vie.