Régulations épigénétiques responsables du dimorphisme sexuel dans le vieillissement de l'écosystème hématopoïétique – GINSENG

Il est connu depuis longtemps que les hommes et les femmes vieillissement différemment et que leur système hématopoïétique subit un dimorphisme sexuel liés au vieillissement. Le vieillissement du système hématopoïétique résulte de la détérioration du pool de cellules souches hématopoïétiques (CSH) qui dérivent en réponse au stress environnemental au cours du temps. L’inflammation ainsi que les signaux extrinsèques de la niche hématopoïétique contribuent probablement à cette détérioration en modulant les profils transcriptomiques et épigénétiques des CSH. Un fait marquant est que le sexe influence le fonctionnement des CSH au cours du temps. Les CSH issues de femmes semblent garder plus longtemps leur fonctionnalité. Dans ce projet, nous cherchons à déterminer par quels mécanismes l’écosystème féminin préserverait les CSH des effets du vieillissement et de proposer des solutions pour garder un système hématopoïétique performant. Nous allons explorer les différences d’expression géniques et épigénétiques entre les CSH mâles et femelles de souris en prenant en compte les différences susceptibles de provenir d’un changement de régulation épigénétique en réponse aux signaux de la niches médullaires. Notre originalité est que nous allons par une approche multidisciplinaire étudier les changements moléculaires à l’échelle de la cellule unique dans le pool de CSH mais aussi au niveau des cellules souches mésenchymateuses (MSC) qui composent la niche médullaire. Nous allons développer des approches computationnelles liées à de la modélisation mathématique pour extraire le maximum d’information à partir de nos données OMIC sur cellule unique. Notamment, nos analyses vont permettre de révéler quels sont les mécanismes épigénétiques en relation avec le chromosome X, régulés par les changements de dialogue entre les HSC et les MSC. Notre approche initiale étant non biaisée, nous nous attendons à mettre en évidence de multiples différences génétiques et épigénétiques entre les CSH masculines et féminines. Ainsi, nous donnerons la priorité aux différences liées aux signaux hormonaux et inflammatoire (Estrogène, TGF, BMP) qui varient entre les sexes et le temps, à notre expertise et retrouvées dans les cellules humaines. Celles-ci seront testées dans un modèle mathématique qui permettra la synthèse de nos données, une priorisation de candidats et révélera de nouveaux liens de régulation. Nous modéliserons également les modulations du microenvironnement et évaluerons leurs effets sur les fonctions et les changements moléculaires des CSH, en testant nos candidats à l'aide d'un modèle in vitro de MO humaine en 3-dimension, dont la flexibilité permet de tester différents composants. Enfin, nous modifierons génétiquement ou par traitement les CSH mâles âgés pour tester si nous pouvons ralentir leur vieillissement à l’instar des cellules femelles en utilisant des modèles murins. L'approche que nous proposons tire sa puissance de l'intégration étroite de la génération de données issues du NGS, de la modélisation mathématique et de la reconstitution in vitro de l’écosystème médullaire.