Maladie de Dent : Evolution et Traitements – DeDET

La maladie de Dent de type 1 est une pathologie héréditaire rare du tubule proximal caractérisée par une protéinurie de bas poids moléculaire, une hypercalciurie avec néphrolithiase, et une insuffisance rénale progressive. La maladie est causée par des mutations inactivatrices du gène CLCN5 codant pour l'échangeur 2Cl-/H+ ClC-5. Jusqu'à présent, il n'existe pas de traitement spécifique. Nous avons généré une souris knock-in (KI) portant la mutation pathogène N340K de ClC-5. Nos données préliminaires sur des animaux âgés de 3 mois indiquent que les mitochondries peuvent jouer un rôle crucial dans la maladie de Dent comme observé dans d'autres maladies rénales chroniques (CDK) telles que la cystinose. En outre, chez les souris âgées de 6 et 9 mois, une inflammation et une fibrose rénale ont été observées. De plus, la Lipocaline 2, un marqueur de dommages tubulaires associés à l'inflammation et à la fibrose rénale dans d'autres CDK, a été trouvée fortement concentrée dans les reins des souris KI. Certaines études montrent que son inhibition empêche l’apparition de ces phénomènes, ce qui en fait un agent thérapeutique potentiellement pertinent pour la maladie de Dent. Nos objectifs sont d'étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l’évolution de la maladie de Dent de type 1, en nous focalisant plus particulièrement sur le rôle des mitochondries et de la Lipocaline 2. Pour cela, nous avons prévu 1) de limiter les conséquences d’une dysfonction mitochondriale en étudiant chez les souris KI l'effet d'antioxydants ciblant les mitochondries afin de limiter la progression de la maladie de Dent de type 1. Dans ce contexte, nous avons également prévu d’identifier des marqueurs urinaires corrélés à la progression de la maladie de Dent de type 1. 2) D’étudier le rôle de la Lipocaline 2 dans la progression de la maladie de Dent de type 1 en comparant le phénotype des souris KI avec celui de souris portant en plus une délétion de la Lipocaline 2, ainsi qu’avec celui de souris KI traitées avec un inhibiteur de la signalisation cellulaire de la Lipocaline 2.