Rôle de la signalisation ciliaire inflammatoire dans les maladies rénales chroniques et la réponse aux bactéries – BACIL

Senseur chimique et mécanique du flux urinaire, le cil primaire se projette dans la lumière des tubules rénaux, où il constitue une plateforme de signalisation qui régule l’homéostasie tissulaire. Les mutations de gènes codant des protéines ciliaires sont les principales causes génétiques de défaillance rénale. Ces « ciliopathies rénales » se caractérisent par le développement d’une fibrose interstitielle qui prédomine dans la néphronophtise (NPH) et/ou l’apparition progressive de multiples kystes prolifératifs qui prédomine dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD). Les mécanismes moléculaires liant les altérations du cil à la dégradation du parenchyme rénal sont encore mal compris. De ce fait, aucun traitement ne permet aux patients d’échapper au stade terminal de l'insuffisance rénale.

Nous avons récemment démontré que les mutations des gènes ciliaires responsables de la PKRAD et de la NPH induisent l’expression de cytokines pro-inflammatoires entrainant une infiltration du rein par des macrophages (PKRAD et NPH), des lymphocytes T et des neutrophiles (NPH), qui favorisent la dégradation du parenchyme rénal. Moduler la voie Hippo/YAP dans les tubules rénaux modifie l'expression de cette signalisation ciliaire inflammatoire. YAP est non seulement un co-activateur transcriptionnel impliqué dans la survie et la prolifération mais cette protéine contrôle également l'immunité innée en inhibant les voies inflammatoires IRF3 et NFkB.

L’activation de récepteurs de l’immunité innée reconnaissant des signaux de danger (SD) associés aux pathogènes ou aux dommages cellulaires joue un rôle majeur dans le recrutement tissulaire de cellules immunitaires. L’obstruction du flux urinaire ou l’exposition des cellules tubulaires à des bactéries, deux situations induisant des SD et de l’inflammation rénale, induisent les mêmes cytokines pro-inflammatoires qu’au cours de la NPH. Nous avons établi que le cil primaire participe à l’inflammation et à la fibrose interstitielle induites par une obstruction. Nous avons mis en évidence que les cils régulent spécifiquement les cytokines pro-inflammatoires par une molécule dérivée d’un sous-ensemble d'entérobactéries, indépendamment des SD classiques. Enfin, l’activation pharmacologique de YAP réduit considérablement la réponse inflammatoire aux bactéries dépendant du cil primaire.

Sur la base de la littérature et de nos résultats préliminaires, nous proposons que les mutations des gènes responsables des ciliopathies rénales entraînent une activation inappropriée de voies normalement impliquées dans la réponse aux SD. Physiologiquement, le cil primaire pourrait protéger les reins contre les infections bactériennes. Enfin, nous proposons que les bactéries puissent induire et/ou accélérer l'évolution des ciliopathies rénales.

Ce projet explorera cette hypothèse en poursuivant 4 objectifs :
(i) Disséquer les voies par lesquelles le cil primaire régule la réponse inflammatoire.
(ii) Déterminer le rôle de la signalisation ciliaire inflammatoire dans la NPH.
(iii) Déterminer le rôle de la signalisation ciliaire inflammatoire dans la défense contre les pathogènes.
(iv) Évaluer l'impact d’une infection bactérienne sur l'évolution des ciliopathies rénales humaines et murines.

Le projet BACIL vise à disséquer les voies inflammatoires régulées par les cils primaires et à comprendre leur rôle dans la détérioration des reins et la défense contre les pathogènes. L'un des principaux objectifs du projet BACIL est de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patients souffrant de ciliopathies rénales. En parallèle, BACIL explorera un domaine quasiment vierge: le rôle des cils primaires dans le contrôle de l'immunité innée et les interactions hôte-pathogène. La plupart des cellules de l'organisme étant ciliées et pouvant être exposées à des bactéries de façon régulière, ce domaine interdisciplinaire est pertinent pour plusieurs champs de recherche.