Etudes des adaptations métabolique et traductionnelles à l'origine de la résistance aux ICI : focus sur la voie de synthèse de l'arginine – TRANSMET

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) étant la première classe de traitement ciblant la diaphonie entre les cellules immunitaires et tumorales, il est crucial de disséquer les interactions complexes du microenvironnement tumoral (TME) pour comprendre les mécanismes à l'origine des résistances afin d'identifier les patients susceptibles de répondre favorablement et d'explorer de nouvelles stratégies pour contrecarrer la résistance. La consommation élevée de ressources des cellules tumorales et la vascularisation limitée conduisent souvent à un TME manquant de nutriments, ce qui entraîne une compétition pour l’accès à ces ressources entre les cellules tumorales et stromales. Ainsi, le ciblage du métabolisme tumoral semble être une stratégie prometteuse pour améliorer la réponse aux ICI. Nous avons identifié, dans des mélanomes résistants aux ICI, des altérations métaboliques induisant une augmentation d'ASS1, l'enzyme limitante de la synthèse de l'arginine, conduisant à une augmentation de la synthèse de cet acide aminé. Nos résultats préliminaires indiquent que ce niveau plus élevé de synthèse d’arginine dans les cellules résistantes pourrait être associé à une reprogrammation traductionnelle. De plus, nous avons montré que le ciblage d'ASS1 induit une réponse à l'ICI dans des cellules qui étaient initialement résistantes. Notre hypothèse est donc que cette augmentation des capacités de synthèse d'arginine pourrait rendre les cellules résistantes moins auxotrophes, leur donnant ainsi un avantage traductionnel pour contourner l'immunité antitumorale. Ainsi, le but de notre projet est de disséquer ces altérations métabolique et traductionnelle afin de comprendre i) comment elles conduisent à la résistance aux ICI et de ii) comprendre par quel mécanisme ASS1 est surexprimé au cours de la résistance afin de d'identifier de nouveaux biomarqueurs pronostiques et de nouvelles cibles thérapeutiques pour combattre la résistance aux ICI.