Cellules souches et sexe dans la physiologie et les maladies surrénaliennes – ADD-SEX

La corticosurrénale est un relais endocrine vital qui contrôle une multitude de processus physiologiques et joue un rôle clé dans la réponse de l'organisme au stress et à l'infection. Ce contrôle est assuré par un jeu d'hormones stéroïdiennes libérées par des cellules spécialisées disposées en zones concentriques. Nos recherches ont montré que la corticosurrénale subit un renouvellement tissulaire étonnamment dynamique, alimenté par un ensemble de cellules progénitrices et impliquant une conversion d’identité entre les différentes zones, ajustée par des modifications post-traductionnelles. L’homéostasie corticale comme sa physiologie sont fortement influencés par le sexe et la plupart des maladies corticosurrénaliennes, sont plus fréquentes chez les femmes. Malgré des recherches intensives, les fondements moléculaires de l’homéostasie surrénalienne et les raisons de l'impact du sexe restent une énigme. Notre projet vise à combler ces lacunes :
1. A l’aide d’approches multi-omique sur cellules uniques, de transcriptomique spatiale et d'analyse épigénétique, nous identifierons la composition cellulaire du cortex surrénalien, suivrons l’ontogenèse cellulaire dans les deux sexes et intégrerons les données publiées et nouvellement générées dans une base de données libre d'accès. Cet atlas devrait révéler les relations entre les types cellulaires identifiés au cours du développement et les surrénales adultes et représentera une ressource importante pour la communauté scientifique.
2. Nous exploiterons les données ci-dessus pour identifier les programmes moléculaires qui sous-tendent le recrutement, la prolifération et la différenciation des cellules souches résidentes. Nous définirons le cistrome des facteurs de transcription clés impliqués dans la zonation ainsi que les cibles protéiques de la machinerie de SUMOylation. Des études fonctionnelle chez la souris seront réalisées pour tester les hypothèses retenues à partir de l'analyse des données de cellules uniques, cistromiques et protéomiques.
3. En intégrant les données de multi-omique cellulaire, de transcriptomique spatiale et de cistromique des facteurs transcriptionnels sexe-dépendants provenant de nos modèles génétiques, nous identifierons les fondements moléculaires du dimorphisme sexuel dans le cortex surrénalien et évaluerons la contribution des hormones sexuelles. Nous nous efforcerons de transposer ces mécanismes à une meilleure compréhension de la prévalence féminine des maladies de la corticosurrénale.
L'ensemble de ces études devrait avoir un impact considérable sur les domaines de l'endocrinologie, de la physiologie et de la recherche sur les cellules souches. Les connaissances sur la biologie des cellules souches corticosurrénales peuvent stimuler l’émergence de nouvelles voies thérapeutiques visant à activer ces cellules dans les cas d'insuffisance surrénale ou à interférer avec une prolifération excessive dans le cas des adénomes. En identifiant les “zones d’influences“ du sexe dans la physiologie surrénalienne, nous espérons mieux comprendre les différences de réponse au stress et les raisons moléculaires de la prédominance féminine dans les maladies surrénaliennes. Ces connaissances pourraient suggérer de nouvelles pistes de soins ou permettre d'adapter les traitements existants afin de mieux tenir compte du sexe du patient, première étape de la médecine personnalisée. Bien que ce programme de recherche se concentre sur la glande surrénale, de nombreux autres organes présentent un dimorphisme sexuel et notre étude servira de paradigme pour ces systèmes. Le succès de ce projet sera assuré par un consortium de trois partenaires disposant de compétences et d'outils génétiques complémentaires en biologie du développement/des cellules souches, en physiologie de la glande surrénale et en analyse de cellules uniques.