Le métabolisme de l’arginine : un chef d'orchestre de la biogenèse de ribosomes et de la synthèse protéique au cours de l’érythropoïèse physio-pathologique – ErythroHyp

La présence de défauts qualitatifs/quantitatifs d’érythropoïèse est une caractéristique de nombreux troubles hématologiques dont les ß-thalassémies, l'anémie dysérythropoïétique congénitale (ADC) et l'anémie de Blackfan-Diamond (ABD). L’ABD est un syndrome rare d'insuffisance médullaire congénitale présentant un phénotype érythroïde spécifique. Dans au moins 70 % des cas, l’ABD est associé à une mutation germinale haplo-insuffisante d'un gène de protéine ribosomique (RP), entraînant une altération de la biogenèse des ribosomes. Le fait que des mutations dans 20 protéines ribosomiques (PRs) entraînent une anémie et une insuffisance médullaire, avec un impact beaucoup plus minime sur d'autres tissus, met en évidence la nature critique de la traduction protéique au cours de l'érythropoïèse. Cependant, à ce jour, le lien entre l'augmentation de la traduction protéique au cours de la différenciation érythroïde et l'environnement métabolique des progéniteurs hématopoïétiques n'a pas été identifié.

Nous avons notamment déterminé que la captation d'arginine médiée par SLC7A1/CAT1 et son catabolisme en polyamine spermidine contrôlent la différenciation érythroïde en régulant la traduction des protéines par l'intermédiaire du facteur de traduction eucaryote 5A (eIF5A). eIF5A régule l'élongation et la terminaison de la traduction et son activité est dépendante d’une modification post-traductionnelle, appelée hypusination. Cette modification post-traductionnelle, qui résulte de la conjugaison de la partie amino-butyle de la spermidine à la lysine, est nécessaire à l'activité d'eIF5A. Alors qu'il a été récemment démontré que l'hypusination de l'eIF5A régule la croissance des cellules cancéreuses, ainsi que des cellules immunes, nos données sont les premières à identifier un rôle pour l'hypusination d'eIF5A au cours de la différenciation érythroïde. En outre, nos analyses protéomiques quantitatives ont identifié la traduction mitochondriale comme une cible d’eIF5A. Nos données mettent donc en évidence une voie de régulation dans laquelle le métabolisme de l'arginine contrôle l'hypusination d’eIF5A et la fonction mitochondriale, dirigeant ainsi la différenciation érythroïde.

Nous émettons l'hypothèse que l'axe arginine-polyamine-hypusine régule un « crosstalk » entre eIF5A et les petites et grandes protéines ribosomales, modulant à la fois l'érythropoïèse physiologique et la différenciation érythroïde pathologique qui caractérise l’ABD. Les objectifs du projet proposé ici sont d'élucider l'impact de l'utilisation des carbones de l’arginine en fonction de la différenciation érythroïde, d’obtenir des données génomiques fonctionnelles qui renseignent sur les mécanismes par lesquels l'axe arginine-polyamine-hypusine contrôle la différenciation érythroïde des progéniteurs sains et ABD, et d'évaluer le potentiel d’agents qui augmentent la phosphorylation mitochondriale et la synthèse protéique pour stimuler la différenciation érythroïde par le biais des réseaux RP-eIF5A. Ce projet pourrait donc conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patients atteints d’ABD.